奇物论联合纳米人编辑部对2019年国内外重要科研团队的代表性成果进行了梳理，今天，我们要介绍的是美国三院院士（“科学院院士”、“工程院院士”、“艺术与科学院院士”），麻省理工“David H. Koch学院教授”（MIT教授所能获得的最高荣誉）Robert S. Langer教授课题组。Langer教授是全球生物工程学领域的著名学者，尤其以对靶向药物输送系统和组织工程学的研究而知名，其在麻省理工的实验室目前是世界上最大的生物医学工程实验室，有超过100名的研究人员。发表1480多篇文章，还在全球拥有1360多个已发布和正在申请的专利。Langer教授的专利已被400多家制药，化学，生物技术和医疗设备公司许可或再许可。他是历史上被引用次数最多的工程师，H-index 268，被引量达298000。Robert S. Langer教授课题组主要研究方向有：2.研究这些系统的应用，包括开发胰岛素、抗癌药物、生长因子、基因治疗剂和疫苗的有效长期输送系统3.开发可通过磁性、超声波或酶促触发以提高释放速率的控释系统5.创造新的方法来跨越诸如血脑屏障，肠，肺和皮肤等人体复杂障碍传递诸如蛋白质和基因之类的药物6.研究创建组织和器官的新方法，包括为组织工程创建新的聚合物系统以下对Robert Langer研究团队2019年部分代表性研究成果进行归纳总结，供大家学习交流。（以通讯作者为主，如有疏漏，欢迎指正）
1. Science：可口服自定向系统用于递送大分子生物大分子改变了我们有效治疗疾病的能力；然而，它们的快速降解和在胃肠道中的吸收差通常限制了其以肠胃外途径给药。口服生物给药系统必须有助于定位和渗透，以实现全身性药物吸收。受豹龟被动重新定向的能力启发，麻省理工学院Robert Langer和Giovanni Traverso等人开发了一种可口服的自定向的给药器（SOMA），它可以从任何起始位置自行重新定向，从而附着在胃壁上，同时避免穿孔。研究人员在大鼠和猪中进行了体内研究，以证明其安全性，并使用胰岛素作为模型药物，表明SOMA提供的活性药物成分血浆水平可与皮下注射后达到的水平相媲美。AbramsonA, Caffarel-Salvador E, Khang M, Dellal D, Silverstein D, Gao Y, et al. Aningestible self-orienting system for oral delivery of macromolecules. Science.2019;363(6427):611-5.https://science.sciencemag.org/content/363/6427/6112. Nature Med.: 微针注射器用于大分子口服给药胰岛素和其他可注射生物药物已经改变了糖尿病患者的治疗方式，但是患者和医疗保健提供者通常更喜欢使用和开口服效果不佳的药物处方。与皮下给药的药物相比，口服制剂可减轻患者不适感，在高温下显示出更高的化学稳定性，并且不会产生生物危害性的针头浪费。生物药物的口服剂型是理想的；然而，大分子药物不容易通过胃肠道吸收到血液中。于此，Robert Langer和Giovanni Traverso等人开发了一种可口服胶囊，称为管腔展开式微针注入器，通过使用一组展开臂将载药可溶解的微针快速推进肠道组织，从而实现生物药物的口服给药。在离体人类和体内猪研究期间，该设备始终将微针递送至组织，而不会引起完整的厚度穿孔。使用胰岛素作为模型药物，结果发现，当启动时，在4小时采样期内，管腔展开微针注入器提供了更快的药代动力学吸收曲线，并且全身吸收大于皮下注射的10%。该装置能够装载多种微针制剂，可作为口服大分子药物治疗剂量的平台。Abramson,A., Caffarel-Salvador, E., Soares, V. et al. A luminal unfolding microneedleinjector for oral delivery of macromolecules. Nat Med 25, 1512–1518 (2019)https://doi.org/10.1038/s41591-019-0598-93. Sci. Transl.Med.: 每月一次的口服避孕药减少患者必须服药的频率可以提高患者的依从性。美国麻省理工学院Robert Langer和Giovanni Traverso等人开发了一种可口服的胃常驻剂型，可释放避孕药左炔诺孕酮。口服单剂量左炔诺孕酮1个月后，仍能检测血清中左炔诺孕酮含量。这些初步结果表明，这是一个非常容易吞咽的药物。KirtaneAR, Hua T, Hayward A, Bajpayee A, Wahane A, Lopes A, et al. A once-a-month oralcontraceptive. Science Translational Medicine. 2019;11(521):eaay2602.https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay26024. Sci. Transl.Med.: 口服微量营养素热稳定微粒平台的研制尤其是在发展中国家，微量营养素缺乏会损害生长并导致疾病，仍然是引起公众健康关注的主要问题。尽管强化食物可以帮助治疗缺乏症，但在烹饪和其他条件下使用的热量会降解维生素，从而无法充分吸收。麻省理工学院Robert Langer和Ana Jaklenec等人使用聚合物BMC包裹微营养素。包封11种微量营养素的微粒对氧化，热（例如用于烹饪的沸水）和其他条件的稳定性得以提高，当将微粒施用给啮齿动物时，微量营养素被肠吸收。来自两个临床试验和使用人体肠道组织的实验的数据表明，微粒制剂是如何优化以增强铁的负载，提高生物利用度，保持对烹饪的稳定性，并可大量生产。这种微粒子平台有助于改善微量营养素的口服给药。AnselmoAC, Xu X, Buerkli S, Zeng Y, Tang W, McHugh KJ, et al. A heat-stablemicroparticle platform for oral micronutrient delivery. Science TranslationalMedicine. 2019;11(518):eaaw3680.https://stm.sciencemag.org/content/11/518/eaaw36805. Sci. Transl.Med.: 用于胃肠道的温度响应性生物金属材料BabaeeS, Pajovic S, Kirtane AR, Shi J, Caffarel-Salvador E, Hess K, et al.Temperature-responsive biometamaterials for gastrointestinal applications.Science Translational Medicine. 2019;11(488):eaau8581.https://stm.sciencemag.org/content/11/488/eaau85816. Sci. Transl.Med.: 长期服用克级结核药物的胃内滞留给药系统Verma M, Vishwanath K, Eweje F, Roxhed N, GrantT, Castaneda M, et al. A gastric resident drug delivery system for prolongedgram-level dosing of tuberculosis treatment. Science Translational Medicine.2019;11(483):eaau6267.https://stm.sciencemag.org/content/11/483/eaau6267手性在自然界中无处不在，并且扎根于每个生物系统。尽管在生物系统中普遍存在手性，但控制生物材料手性以影响与细胞的相互作用却是最近才被探索研究。近日，Robert Langer和Ana Jaklenec教授课题组介绍了手性工程超微粒（SPs），它们根据细胞的惯性与细胞和蛋白质发生不同的相互作用。SPs与d手性配合，表明乳腺癌，宫颈癌和多发性骨髓瘤癌细胞的细胞膜渗透增强三倍以上。带有耗散和等温滴定量热法测量的石英晶体微量天平揭示了这些手性特异性相互作用的机理。在热力学上，与l-SPs相比，d-SPs对由磷脂和胆固醇组成的脂质层表现出更稳定的粘附。在体内，d-SPs表现出优异的稳定性和更长的生物学半衰期，这可能是由于相反的手性，因此可以保护其免受内源性蛋白质（包括蛋白酶）的伤害。他们这项工作表明，将d-手性纳入纳米系统可增强癌细胞的摄取并延长体内循环中的稳定性，从而为生物材料中手性的重要性提供了支持。因此，手性纳米系统可能会为药物输送系统，肿瘤检测标记，生物传感器和其他基于生物材料的设备提供更高水平的控制。
JihyeonYeom,Pedro P. G. Guimaraes, Hyo Min Ahn, Bo‐Kyeong Jung Quanyin Hu,Kevin McHugh,Michael J. Mitchell, Chae‐Ok Yun, RobertLanger*, AnaJaklenec*. Chiral Supraparticles for Controllable Nanomedicine.Adv. Mater.2019, 1903878.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.2019038788. PNAS: 用肿瘤选择性血管紧张素阻滞剂重编程微环境可增强癌症免疫治疗癌相关成纤维细胞（CAFs）可以抑制或激活抗肿瘤免疫，表明它们可能在这些状态之间重新编程。血管紧张素受体阻滞剂（ARB）药物可以将CAFs重新编程到静止状态，但ARBs是否能增强对癌症的免疫反应尚不清楚。此外，血管紧张素信号传导驱动其他重要的生理过程，ARBs引起全身性的不良反应，限制了其在癌症中的应用。于此，麻省理工学院Robert Langer和哈佛医学院Rakesh K. Jain等人通过化学方法将它们与一种聚合物连接，从而创造出更安全的ARBs，该聚合物在实体肿瘤的微酸性环境中选择性降解，但在肿瘤外部的中性环境中则不会降解。这种肿瘤选择性使ARBs在消除CAFs的副作用的同时更有效地重新编程CAFs。这些增强的ARBs减少免疫抑制，提高癌症免疫治疗的疗效。Chauhan VP, Chen IX, Tong R, Ng MR, Martin JD,Naxerova K, et al. Reprogramming the microenvironment with tumor-selectiveangiotensin blockers enhances cancer immunotherapy. Proceedings of the NationalAcademy of Sciences. 2019;116(22):10674-80.https://doi.org/10.1073/pnas.18198891169. Biomacromolecules: 可注射聚合物-纳米水凝胶用于局部免疫细胞募集OwenS. Fenton, Mark W. Tibbitt, Eric A. Appel, Siddharth Jhunjhunwala, Matthew J.Webber, and Robert Langer. Injectable Polymer–Nanoparticle Hydrogels for LocalImmune Cell Recruitment. Biomacromolecules 2019 20 (12), 4430-4436https://doi.org/10.1021/acs.biomac.9b0112910. Sci. Transl.Med.: 量子点微针贴片记录疫苗接种大数据精确的医疗记录是许多低资源环境中的一个主要挑战，在那里维持良好的集中数据库是很难实现的，每年造成150万人死于疫苗本来可预防的死亡。在此，麻省理工学院Robert Langer和Ana Jaklenec等人提出了一种利用生物相容性近红外量子点（NIR-QDs）在真皮中的空间分布来编码患者病史的方法。量子点是肉眼看不见的，但当暴露在近红外光下时可以检测到。通过控制化学计量和脱壳时间，对具有铜铟硒化物核和铝掺杂硫化锌壳的量子点进行调谐，使其在近红外光谱中发光。被封装在微粒中制剂在通过有色人皮肤进行模拟日光照射（相当于5年）后，显示出最大的抗光漂白性。同时，优化了微针的几何结构，并使用猪皮肤和人造皮肤进行了体外验证。然后将含有QD的微粒植入可溶解的微针中，并在有或没有疫苗的情况下施用于大鼠。使用适合于检测近红外光的智能手机进行的体内纵向成像表明，微针传输的QD图案保持明亮，并可在应用9个月后使用机器学习算法准确识别。此外，与灭活脊髓灰质炎病毒疫苗共递送产生的中和抗体滴度高于阈值，被认为是保护性的。这些发现表明，皮内量子点可用于可靠地编码信息，并可与疫苗一起递送，这在发展中国家可能特别有价值，并为分散数据存储和生物传感开辟了新途径。McHughKJ, Jing L, Severt SY, Cruz M, SarmadiM, Jayawardena HSN, et al. Biocompatiblenear-infrared quantum dots deliveredto the skin by microneedle patches recordvaccination. Science TranslationalMedicine. 2019;11(523):eaay7162.https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay716211. Nature Rev. Drug Discov.:癌症免疫疗法的递送技术免疫治疗已成为治疗癌症的一种强有力的临床策略。随着临床和临床前治疗的发展，免疫治疗药物的批准数量不断增加。然而，在癌症免疫治疗的广泛实施中，一个关键的挑战仍然是控制免疫系统的调节，因为这些治疗方法有严重的副作用，包括自身免疫和非特异性炎症。了解如何提高对各种免疫治疗的应答率是提高疗效和控制这些不良反应的关键。先进的生物材料和药物输送系统，如纳米颗粒和使用T细胞来提供治疗，可以有效地利用免疫疗法，并提高其效力，同时减少毒性副作用。于此，麻省理工学院Robert Langer和宾夕法尼亚学院MichaelJ. Mitchell等人讨论这些研究进展，以及将递送技术整合到癌症免疫治疗中的机遇和挑战，并批判性地分析这些新兴领域的前景。Riley,R.S., June, C.H., Langer, R. et al. Delivery technologies for cancerimmunotherapy. Nat Rev Drug Discov 18, 175–196 (2019)https://doi.org/10.1038/s41573-018-0006-z精准医学的实现需要开发出能够感知和适应动态的生理和病理条件的材料及设备，其中就包括可以对环境刺激进行响应的生物混合材料。通常来说，设计生物混合材料有两种方法：仿生和生物集成。例如生物混合水凝胶，它既可以模拟自然材料的形式和功能，也可以通过集成活细胞或其他生物活性部分来实现对一系列环境刺激（热、光、pH、水合作用、酶、电、机械和磁力等等）的响应。在目前，个性化医疗治疗是一个不断扩大和发展的市场，生物混合材料所具有的独特性能，使其可以配合病人体内具体环境做出动态变化，从而实现更有效和安全的治疗。麻省理工学院Ritu Raman和Robert Langer教授通过介绍一系列的实例，说明了生物混合材料这一新兴学科的巨大潜力，并概述了与这些材料的制备、存储、递送和非侵入性控制相关的技术挑战以及临床转化所面临的诸多问题。RituRaman, Robert Langer. Biohybrid DesignGets Personal: New Materials forPatient-Specific Therapy. Advanced Materials. 2019https://doi.org/10.1002/adma.20190196913. J. Exp. Med.：微生物疗法：药物递送的新机遇随着40多个临床试验的进行，首个FDA批准的活微生物治疗剂正在逐步实现中。于此，麻省理工学院Giovanni Traverso和Robert Langer等人讨论了给患者使用活微生物的重大挑战以及这些新的复合疗法的药物递送机会。MiguelJimenez, Robert Langer, Giovanni Traverso; Microbial therapeutics: Newopportunities for drug delivery. J Exp Med 6 May 2019; 216 (5): 1005–1009.https://doi.org/10.1084/jem.20190609除此之外，由于篇幅有限，Langer教授研究团队还有一些其他研究成果不在此一一列举，感兴趣的读者可前往该课题组网站进行学习。课题组网站：https://langerlab.mit.edu/RobertS. Langer教授获得220多个主要奖项，包括了诸如：2002年查尔斯·斯塔克·德拉普尔奖（被认为是工程学界的诺贝尔奖），2006年美国国家科学奖章，2008年世纪发明奖（世界范围内技术领域的最高奖项），2012年普利斯特里奖章（美国化学会颁发的最高奖项），2014年度生命科学突破奖等，此外，他还是唯一获得盖尔德纳基金会国际奖的工程学家（该奖项的78位获奖者后来都获得了诺贝尔奖）。《福布斯》杂志（1999年）和《生物世界》（1990年）将其评为世界上生物技术领域25个最重要的人物之一。《发现杂志》（Discover Magazine）（2002年）将他评为该领域最重要的20名人物之一。《时代》杂志和CNN（2001）将Langer教授评为美国100位最重要的人物之一，也是美国科学或医学界18位顶级人物之一。
