奇物论联合纳米人编辑部对2020年国内外重要科研团队的代表性成果进行了梳理，今天，我们要介绍的是中国科学院院士，发展中国家科学院院士，欧洲科学院院士谭蔚泓教授的课题组。谭蔚泓院士长期致力于生物分析化学，化学生物学和分子医学方面的研究，目前已在国际国内知名学术刊物上发表学术论文650余篇，H-index 137，引用近64,000多次。在核酸适体、分子识别、纳米生物传感等领域做了大量系统的原创性工作，主要包括：1）提出了核酸适体活细胞筛选的新方法，利用获得的分子探针实现了癌症等多种重大疾病细胞的特异性识别,为解决细胞研究缺乏分子探针的难题开辟了全新的途径；2）探索了分子医学，纳米生物学和化学生物学的交叉研究新方向，开发了DNA胶束、DNA水凝胶等生物纳米新材料；3）提出多种高灵敏、高时空分辨纳米生物传感方法，在国际生物分析化学领域有着重要的影响。下面对谭蔚泓院士课题组2020年的部分研究成果进行汇总，供大家学习交流。（文章以通讯作者为主，因学术水平有限，如有表述不当，敬请批评指正。）1. Nature Chemistry：打造更智能纳米载体（点击深度解读）
包含逻辑门的刺激响应性生物材料具有巨大的潜力，可作为临床疗法的一部分来检测和响应病理标记。但到目前为止，没有一个通用系统能像乐高积木一样，将多个响应单元合理地组装成具有逻辑门和层次结构的程序化设备，使系统能够自由地接收信号并产生输出，用于体内生物计算和多疗法的特定部位递送。有鉴于此，湖南大学谭蔚泓院士、西安交通大学徐峰教授和南京大学朱俊杰教授等人构建了具有标准化单体和药物嵌段的可编程聚合物库，以设计具有层次结构和逻辑门的智能纳米载体（SNC），用于组合肿瘤治疗。1）首先合成了一系列对紫外光、可见光、过氧化氢、谷胱甘肽（GSH）、酸性pH值（pH=5.0）、酯酶和磷酸酶有反应的单体。利用自降解（self-immolative）化学方法将单体设计成具有相似结构和反应活性的反应块。2）制备了一个自降解聚合物（self-immolativepolymers, SIPs）库，该库由一个pH可切割的PEG头、一个可编程的疏水体和一个带正电的聚乙烯亚胺（PEI）尾组成，并通过静电诱导疏水组装（EIHA）将其组装成具有逻辑门和层次结构的程序化SNCs，以期实现生物计算能力并顺序释放多种疗法。3）通过合理的设计，研究人员利用肿瘤微环境中的病理线索，通过质子化、肿胀和降解来调控纳米载体的体内行为，从而更精确地控制靶向性和药物释放。Zhang,P., et al. Aprogrammable polymer library that enables the construction ofstimuli-responsivenanocarriers containing logic gates. Nat. Chem. (2020).https://doi.org/10.1038/s41557-020-0426-32. JACS: 环型Tau-转铁蛋白受体双功能适体对Tau病治疗的促进作用血脑屏障（BBB）穿透能力的缺乏阻碍了许多治疗tau病药物的应用。于此，谭蔚泓等人报道了一种环状双功能适体的合成，以提高体内BBB的渗透性，从而更好地治疗tau病。环状适配体由一个已报道的转铁蛋白受体（TfR）适配体和一个Tau蛋白适配体组成，前者促进TfR适配子识别诱导的BBB内皮细胞跨细胞转运，后者是该课题组最近选择的抑制Tau磷酸化和脑内其他Tau病相关病理事件的适配体。Xiaowei Li, et al., Enhanced in Vivo Blood–Brain Barrier Penetration by Circular Tau–Transferrin Receptor Bifunctional Aptamer for Tauopathy Therapy. Journal of the American Chemical Society 2020 142 (8), 3862-3872DOI: 10.1021/jacs.9b114903. JACS：生物正交适配体-前药共轭胶束分子自组装—癌症化学动力学治疗新策略化学动力学疗法(CDT)通过对失调的肿瘤自由基稳态的特异性调控，为选择性和逻辑性癌症干预提供了新的可能性。目前的CDT方法很大程度上依赖于经典的Fenton或Haber-Weiss化学反应将内源性过氧化氢(H2O2)转化为剧毒的羟基自由基。然而，它们的抗癌效果却受到极大限制，包括它们需要强酸性来进行高效的化学反应，同时肿瘤中H2O2不足以及增强抗氧化防御以对抗自由基引起的氧化损伤等。在此，湖南大学谭蔚泓、刘艳岚等人提出了一种新的概念，将生物正交化学和前药相结合创建了一种新型的适配体药物结合物(ApDC)：适配体-前药共轭物(ApPdC)胶束，用于改善和癌症靶向的CDT。1）疏水性前药碱基不仅可以促进适配体的自组装，而且还可以通过生物正交化学作为自由基生成剂。2）深入的机理研究表明，与传统的CDT系统不同，ApPdC胶束能够通过级联生物正交反应在癌细胞中原位激活和自循环产生有毒的C-中心自由基，而不依赖于H2O2或pH，同时由于GSH的耗竭而降低了癌症的抗氧化作用，从而实现了协同CDT效应。预计这项工作能为癌症靶向治疗的设计和自由基相关分子机制的研究提供新见解。WenjingXuan, Yinghao Xia, Ting Li, et al. Molecular Self-Assembly of BioorthogonalAptamer-Prodrug Conjugate Micelles for Hydrogen Peroxide and pH-IndependentCancer Chemodynamic Therapy. J. Am. Chem. Soc., 2019.https://doi.org/10.1021/jacs.9b107554. ACS Nano：分层制备DNA线框纳米结构用于有效的肿瘤成像和靶向治疗
虽然小分子药物在癌症治疗中起着至关重要的作用，但其固有的问题如溶解度差和系统毒性，已大大降低了它们的抗癌功能，并产生了不必要的副作用。为了达到令人满意的治疗效果，必须开发新的靶向系统，以精确有效地输送抗癌药物。在此，湖南大学谭蔚泓院士、王雪强，埃默里大学Yonggang Ke等人应用一个分层自组装策略，制造了一个由DNA八面体线框和Sgc8c适体功能化化学药物组成的核-壳纳米结构。 1）DNA纳米结构整体增强渗透和滞留效应，以及Sgc8c适体的主动靶向能力使其具有高选择性的化学药物输送，并可实现体内有效的成像和治疗。2）该多功能纳米结构的优势进一步突出，其令人印象深刻的血清稳定性，优良的蓄积能力，深穿透能力，显著提高治疗效果和良好的生物安全性。这项研究显示了这种核-壳DNA纳米结构在精确的药物载量控制、药物输送和个性化医药方面的潜在应用能力。
Dan Wang, et al. Hierarchical Fabrication of DNA Wireframe Nanoarchitectures for Efficient Cancer Imaging and Targeted Therapy, ACS Nano, 2020.DOI: 10.1021/acsnano.0c07495https://doi.org/10.1021/acsnano.0c074955. ACS Nano：超越阻断：工程RNAi介导的靶向免疫检查点纳米阻断剂使T细胞非依赖性癌症治疗成为可能过去十年来，免疫检查点阻断激活宿主T细胞攻击肿瘤细胞的出现彻底改变了癌症治疗领域的前景。但是，仅少数患者实现了持续反应，这可归因于生理障碍，如T细胞异质性和免疫抑制性肿瘤微环境。此外，传统抗体驱动的阻断方法还存在一些固有的障碍，包括无法抑制检查点从细胞质中转移，全身性免疫毒性以及对T细胞的“咬回”效应。有鉴于此，湖南大学谭蔚泓、刘艳岚等人以非小细胞肺癌（NSCLC）作为癌症模型，通过RNAi纳米工程技术，为T细胞非依赖性肿瘤治疗提供了一种非常规的、功能强大的肿瘤靶向检查点阻断策略。1）与抗体不同，这种纳米阻滞剂可以沉默癌细胞膜和胞浆中的PD-L1，从而消除结合步骤。2）此外，纳米阻断剂沉默PD-L1会导致NSCLC H460细胞的直接程序性细胞死亡，而无需T细胞干预。3）异种移植肿瘤模型的体内结果进一步证明，与非靶向组相比，肿瘤归巢肽修饰使纳米阻断剂能够在肿瘤组织中蓄积，下调PD-L1表达并更有效地抑制肿瘤生长。综上所述，这些发现可能为克服传统检查点封锁的障碍提供有效手段，并为免疫疗法的分子机制提供不同见解。Xiaoyan Han, et al. Beyond Blocking: Engineering RNAi-Mediated Targeted Immune Checkpoint Nanoblocker Enables T-Cell-Independent Cancer Treatment. ACS Nano, 2020.DOI: 10.1021/acsnano.0c08022https://doi.org/10.1021/acsnano.0c080226. Nature Commun.:基于适配体的光学操作用于亚细胞定位蛋白质随着光遗传学的发展，人们可以利用分子特异性对细胞蛋白质进行时空控制，然而，这些方法需要融合蛋白的重组表达，可能导致相互矛盾的结果。于此，谭蔚泓院士等人致力于设计一个可调的识别单元，并开发一个基于适体的近红外（NIR）光响应纳米平台，用于操纵特定蛋白质在其自然状态下的亚细胞定位。研究结果表明，这个纳米平台允许光控制靶RelA蛋白（NF-κβ家族的一员）的胞质-核穿梭行为，从而调控RelA相关的信号通路。通过模块化设计，这种基于核酸适体的纳米平台可以很容易地扩展到不同蛋白质（如溶菌酶和p53）的操作，具有开发多种无标记蛋白质光调节策略研究复杂生物事件的巨大潜力。Xie, S., Du, Y., Zhang, Y. et al. Aptamer-based optical manipulation of protein subcellular localization in cells. Nat Commun 11, 1347 (2020).https://doi.org/10.1038/s41467-020-15113-27. JACS: 适体作为用于抗体生产监控和质量控制的多功能分子工具抗体药物已被用于治疗多种疾病，并且迄今为止，这已成为增长最快的药物类别。然而，缺乏用于抗体生产和质量控制的实时和高通量监测的合适方法一直是抗体药物或生物仿制药进一步发展的障碍。因此，谭蔚泓等人报告了一种多功能工具，可通过使用通过体外SELEX方法选择的适体探针对抗体产生进行一步荧光监测。在这种情况下，针对人源化IgG1抗体药物曲妥珠单抗选择具有高度特异性和亲和力的DNA适体，其适体CH1S-3的Kd值为10.3 nM。更重要的是，获得的适体能够区分天然的和热处理的，而抗体没有通过这项测试。基于适体快速检测的优势，研究人员设计了适体分子信标，可直接和灵敏地检测复杂样品中的曲妥珠单抗。与传统的基于抗体的ELISA不同，在与靶标相互作用后直接观察到信号，而无需耗时的结合和多个洗涤步骤。为了进一步强调生物医学应用，还证明了适体作为潜在的工具用于质量控制和抗体药物的无痕纯化。因此，适体被证明是抗体生产监测，质量控制和纯化的有前途的替代品，为加速抗体药物的开发提供了技术支持。Kaiming Chen, et al., Aptamers as Versatile Molecular Tools for Antibody Production Monitoring and Quality Control. Journal of the American Chemical Society 2020 142 (28), 12079-12086DOI: 10.1021/jacs.9b133708. Anal. Chem：pH响应型DNA纳米传感器用于对胞吐和突触囊泡进行成像
胞吐和突触囊泡（SVs）的恢复是神经递质在神经元间传播的重要步骤。对SVs实现动态的可视化对于阐明突触传递的机制来说具有重要意义。湖南大学邱丽萍教授和谭蔚泓院士合作开发了pH响应型比率DNA四面体纳米探针(pHadtnps)，它可以对循环工作的SVs进行标记，且具有很高的稳定性和有效的背景抑制作用。1） 基于SVs循环过程中腔内pH的变化，pHadtnps能够实时显示其胞吐和循环过程。2） 此外，由于DNA纳米技术的可编程性，这些纳米探针可以灵活地配备不同的功能部件，进而为开发研究神经网络中的各种通用工具提供重要的帮助。Chao Liu. et al. Programmable pH-Responsive DNA Nanosensors for Imaging Exocytosis and Retrieval of Synaptic Vesicles. Analytical Chemistry. 2020DOI: 10.1021/acs.analchem.9b04493http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.9b044939. JACS:温度输出人工DNA信号网络转导复杂的生物分子相互作用定量信息读取需要昂贵的专用仪器，这严重限制了先进人工网络从构思到执行的可持续发展。于此，湖南大学谭蔚泓、刘艳岚向进化的信号网络范例迈出了一步，该网络能够将复杂的信号信息转换为易于阅读的温度输出。将DNA分子工程学与基本光学机制相结合，建立了DNA / Hemin复合物衍生的通用温度输出传感器，该传感器可与其他功能模块结合，通过对DNA化学反应的动态编程来制造各种便携式DNA信号网络。通过构建自扩增和基于逻辑电路的DNA信号网络以使用温度计监测痕量和多位核酸相互作用，已成功证明了其多功能性。这种价廉但功能强大的DNA信号网络设计可能预示了即时护理的信号网络方法的时代。Lei He, et al., Transducing Complex Biomolecular Interactions by Temperature-Output Artificial DNA Signaling Networks. Journal of the American Chemical Society 2020 142 (33), 14234-14239DOI: 10.1021/jacs.0c0545310. Nature Commun.: DNA人工分子信号系统模仿接收和响应的基本要素
为了维持组织的动态平衡，细胞通过接收分子信号、传递信号并相应地响应信号传导途径来与外界环境进行通讯。因此，在工程分子信号系统中，一个关键的挑战是将不同的模块设计和构建形成一个合理集成的系统，以模拟分子事件的级联。于此，湖南大学谭蔚泓院士、张晓兵和Qiaoling Liu等人合理地设计了一种基于DNA的人工分子信号系统，该系统使用了来自活细胞的巨大囊泡的受限微环境。1） 这个系统由两个主要部分组成。首先，研究人员构建了由三磷酸腺苷（ATP）驱动的DNA nanogatekeeper。其次，研究人员在仿生囊泡中封装了一个信号网络，该网络由不同的模块组成，能够依次启动一系列的下游反应，起到接收、转导和反应的作用。2） 操作上，在存在ATP的情况下，nanogatekeeper从关闭状态切换到打开状态。然后，打开状态触发受限下游信号模块的顺序激活。
Peng, R., Xu, L., Wang, H. et al. DNA-based artificial molecular signaling system that mimics basic elements of reception and response. Nat Commun 11, 978 (2020).https://doi.org/10.1038/s41467-020-14739-611. JACS:人工细胞间合成级联跨膜通道开关活性的级联信号网络细胞-细胞通讯在生物活动中起着至关重要的作用，尤其是膜-蛋白质的相互作用意义深远。为了探索细胞间信号通路的潜在机制，人们探索了一整套人工系统。然而，其中许多是复杂和不可控的。鉴于此，湖南大学谭蔚泓院士、刘巧玲等人设计了一种人工信号转导系统，通过激活固定在巨膜囊泡（GMV）上的合成跨膜通道来控制环境离子的流入。 来自一个GMV群体（GMVB）的膜蛋白样刺激剂刺激另一个GMV群体（GMVA）上的受体释放ssDNA信使，从而激活合成跨膜通道，使离子能够流入。反过来，此事件会触发封装在GMVA原始细胞模型中的信号响应。通过模拟自然的信号转导途径，这个新的原型为研究细胞间的通讯提供了一个可行的工具，扩展了生物信号系统，并探索了解决涉及材料科学、化学和医学的科学问题的有用平台。Qiuxia Yang, et al., ACascade Signaling Network between Artificial Cells Switching Activity ofSynthetic Transmembrane Channels. Journal of the American Chemical SocietyArticle 2020.DOI: 10.1021/jacs.0c09558https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.0c0955812. Angew综述：核酸适配体用于分子诊断和治疗
湖南大学蒋健晖教授和谭蔚泓院士对用于分子诊断和治疗的核酸适配体相关研究进展进行了综述总结。1）SELEX(指数富集的配基系统进化技术)的出现使得人工配体可以具有亲和力和特异性，进而能够满足日益增长的临床需求。2）作为一种分子识别工具，抗体是许多研究和应用都会采用的常规选择，而适配体因其具有体积小、成本低和易化学修饰等独特优势可以有效地对抗体的使用。作者也将综述的重点集中于对核酸适配体和SELEX的应用进行介绍，并对它们在生物医学领域进行临床应用的前景进行了展望。Long Li. et al. Nucleic Acid Aptamers for Molecular Diagnostics and Therapeutics: Advances and Perspectives. Angewandte Chemie International Edition. 2020DOI: 10.1002/anie.202003563https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.20200356313. NSR:脂质寡核苷酸结合物的生物应用
脂质-寡核苷酸缀合物（LONs）是功能强大的分子工程材料，可用于从生物传感器到生物医学的各种应用。它们独特的两亲结构使自组装和高保真信息传递成为可能。特别是，LON在测量细胞机械力和监测细胞行为方面具有巨大潜力。LON也是用于细胞内成像的必不可少的传感工具，并已被用于开发用于仿生工程研究的细胞表面锚定的DNA纳米结构。当掺入治疗性寡核苷酸或小分子药物时，LON有望用于靶向治疗。此外，LONs基于DNA链位移来介导囊泡的可控组装和融合，从而有助于纳米反应器的构建和大分子的输送。在这篇综述中，湖南大学谭蔚泓院士总结了LON的一般合成策略，提供一些表征分析，并强调生物分析和生物医学应用的最新进展。还将考虑相关挑战，并为在纳米技术和材料科学应用中构建更好的功能性LON提出未来的方向。Xiaowei Li, et al., Lipid-oligonucleotide conjugates for bioapplications. National Science Review, nwaa161, 2020.https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa16114. Nanoscale综述：多参数激活的纳米器件用于癌症成像和治疗
湖南大学Cheng Cui和谭蔚泓院士对可被多参数激活的纳米器件及其在癌症成像和治疗领域中的应用相关研究进展进行了综述。1）对肿瘤微环境响应的纳米器件是一种用于肿瘤成像和治疗的重要工具。近年来，得益于分子工程的发展，纳米器件在生物医学中的应用如雨后春笋般涌现。在靶向癌症区域后，纳米器件会首先对TME产生响应，然后作为传感、成像和治疗的致动器。目前，大多数纳米设备都只依赖于单个参数作为下游激活的输入信号，这往往会导致不准确的诊断结果和较差的治疗结果。然而，在TME中的一些生物标记物是相互关联的，而这些相关的生物标记物在癌症成像和诊疗应用中也有重要的用处。基于这一现象，研究人员开发并构建一些可被多参数激活的纳米器件(MANs)以提高诊疗的精确度。2）作者在文中综述了近年来MANs在荧光成像、光声成像、磁共振成像和计算机断层扫描成像以及放射治疗、化疗、光学治疗和免疫治疗等癌症治疗方面的研究进展，重点强调了利用不同的方法来提高对肿瘤诊疗的特异性以及精确性。并对该领域的发展进行了展望。Huarong Bai. et al. A Minireview on Multiparameter-activated Nanodevices for Cancer Imaging and Therapy. Nanoscale. 2020https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/nr/d0nr04080k#!divAbstract脱氧核糖核酸（DNA）是一种有前途的合成器，可精确地构建二维和三维的几乎任意几何形状。在各种基于DNA的软材料中，DNA水凝胶由交联的DNA链的亲水性聚合物网络组成。由于其生物相容性，孔隙率，序列可编程性和可调多功能性的特性，DNA水凝胶已在生物分析和生物医学中得到了广泛的研究。在这篇综述中，湖南大学谭蔚泓院士和上海交通大学宋杰等人着重介绍了DNA水凝胶的最新发展及其在药物递送系统中的应用。首先，介绍了用于构建DNA水凝胶的物理和化学交联方法。随后，描述了DNA水凝胶对非生物和生物刺激的反应。最后，详细介绍了基于DNA水凝胶的不同类型药物的递送平台。随着基因疗法的出现，这篇综述也为将DNA水凝胶与基因编辑工具箱结合在一起提供了未来的前景。Fangli Mo, et al. DNA hydrogel-based gene editing and drug delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews, 2020.由于篇幅有限，谭蔚泓院士2020年的研究成果较多，暂不在此一一展示，有兴趣的读者可自行前往学术网络搜索阅读。
谭蔚泓院士极注重为师育人之道，他认为：“教书育人是老师的天职，其他的事都应该放在这个之后”。此外，“快乐科研”是谭蔚泓教授科研团队的口号，也是他个人的职业信条和人生理念，“做自己喜欢做的事，才会快乐。”
他相信：“我们的工作就是为学生们打造一个平台，在这个平台上，每一位学生的潜能都会得到最大程度的发挥”。同时，谭蔚泓教授秉持开放合作胸怀，在他眼里，每一位为科学研究执着努力的人，都是怀揣梦想的同路人。（摘自来自湖南大学官网）
最后以谭蔚泓教授实验室标语共勉:
Work Hard，Work Smart，Work Together，Be Happy
谭蔚泓，现任教育部科技委员会委员，国家自然科学基金委化学部咨询委员会委员，科技部纳米研究计划专家委员会委员，中国化学会副理事长等。曾任JACS 和Analytical Chemistry副主编。谭蔚泓教授2005年当选美国AAAS Fellow，2015年当选中国科学院院士，2016年当选发展中国家科学院院士，2019年被选为欧洲科学院院士。
