第一作者：谷战军
通讯作者：赵宇亮
通讯单位：中科院国家纳米科学中心
核心内容：
1. 介绍了石墨烯应用于联合治疗应用的设计原理。
2. 概述了石墨烯基材料用于包括基于癌症化学治疗的、基于PDT的和基于超声治疗（SDT）的协同治疗的研究进展。
3. 讨论了当前这一领域所面临的挑战和未来的前景展望。
在过去的几年里，石墨烯基材料在生物医学领域的应用得到了广泛研究。从最初的作为药物输送的系统开始，如今已经扩展到多种癌症治疗方式的平台的设计之中，包括光热治疗（PTT）、光动力学治疗（PDT）、磁热治疗和声波动力学治疗。
除了这些单一疗法，石墨烯基材料也被广泛应用于联合治疗，以增强抗癌效率和减少副作用的产生。其中比较典型的，是石墨烯基材料被设计和制造成用于具有多模式响应刺激能力的纳米载体，其治疗效果可以被肿瘤微环境等内源性刺激或者光、磁，超声等外源性刺激激活。
有鉴于此，国家纳米科学中心赵宇亮院士与谷战军教授合作，综述了石墨烯基材料在癌症联合治疗中的设计原理、研究进展、挑战和前景。
图1 石墨烯基材料用于多种刺激诱导药物释放或直接性治疗效果的癌症联合治疗
1. 石墨烯基癌症联合治疗平台的设计
石墨烯材料所具备的独特SP2杂化和完美的二维结构以及边缘的高反应活性的特点，使得在设计和开发以其为基础的癌症治疗平台时一般有负载和嫁接这两种思路。
所谓负载的方法，包括通过石墨烯疏水表面和脂溶性分子间的疏水-疏水相互作用相连接以及亲水性分子通过静电作用相或者氢键连接在边缘；另外就是将石墨烯包覆在纳米颗粒表面形成核壳结构和利用π–π键或者氢键将石墨烯嵌入聚合物形成复合结构。
而嫁接的方法则是指将有机分子、纳米颗粒或者聚合物共价地接入石墨烯骨架之中。其中主要是和石墨烯所具备的含氧官能团反应连接，因此会受到多种刺激因素的影响。所以可以利用嫁接的方法将石墨烯基材料设计成受不同因素（如光、热、电、磁、酸度等）影响的智能化肿瘤治疗平台。
2. 石墨烯基材料用于癌症化疗联合其他疗法的研究进展
许多临床的研究表明，纯粹依靠化疗这样单一的疗法并不能像预期的那样高效，其原因主要是由于癌细胞的耐药性和癌症患者个体差异性等问题的影响。研究者通过大量实验发现，联合治疗即将多种治疗方法相结合已经显示出提高癌症治疗效果的卓越性能。
目前来说，化疗是癌症临床治疗中主要的治疗方法之一。因此在科学研究或临床应用中，各种基于化学治疗的联合治疗方法被广泛报道。而其中石墨烯由于表面积大，易功能化，在复杂的生理环境中的稳定性高等众多的优势，以其为基础的材料被研究人员认为是基于化学治疗的联合治疗的优秀代表。
在实际化疗中，癌细胞的耐药性影响疗效的主要障碍。研究表明，光热效应会干扰DNA修复，增加肿瘤细胞对于化学药物如doxorubicin（DOX）的敏感性从而克服癌细胞的耐药性。此外，近红外激光诱发的PTT被认为可以通过增加细胞膜的通透性来增强癌细胞对于药物的吸收。所以PTT不仅可以直接导致癌细胞死亡，而且还能同时促进肿瘤部位的药物释放，增强化疗的效果。因此，将化疗与PTT结合可以产生额外的协同治疗效果。
图2 石墨烯基材料用于化学-光动力联合治疗
目前，许多以石墨烯为基础的利用肿瘤微环境如pH较低和更高的GSH浓度来靶向地进行药物释放实现化疗联合PTT的平台被开发出来。这种针对于肿瘤进行药物释放的功能也会降低对正常组织的毒副作用。
此外，PDT作为一种非侵入性的治疗方法也在针对癌症或者其他疾病的治疗中广泛应用。该方法主要是利用特定波长的激光作为外源性刺激来在特定的部位引发光敏剂产生活性氧物种（ROS）去杀死癌细胞。
近年来，化疗与PDT相结合也在肿瘤治疗研究中被广泛报道。原因在于通过将化疗与PDT相联合，PDT产生的ROS可以促进细胞内药物的传递，抗癌药物也可以提高肿瘤对PDT的敏感度。由于石墨烯基材料具有良好的负载运输能力，其被用于疏水性光敏剂和化疗药物的载体去实现高效靶向PDT也有广泛的应用。
图3 石墨烯基材料用于化学-光动力联合治疗
此外，石墨烯基材料通过负载和连接不同的功能性分子或者纳米材料，使得其在化学-基因联合治疗，化学-磁热联合治疗和多种药物共传递等方面也被利用和开发出来，大大丰富了以化学治疗为基础的联合治疗的手段和思路。
图4 石墨烯基材料用于基因介导的热化学治疗耐药型肿瘤
3. 石墨烯基材料用于癌症PTT联合其他疗法的研究进展
石墨烯基材料除了在药物输送方面的应用之外，另一个独特优势在于其良好的近红外吸收能力和光热转换效率，可用于肿瘤PTT。PTT不仅能杀死对化疗或放疗不够敏感的癌细胞，而且还能增强瘤内的血液循环，改善肿瘤中的含氧状况。因此PTT可以协同如PDT、放疗和化疗的进行协同治疗。综上，以石墨烯基材料设计和开发以PTT为基础的肿瘤联合治疗平台已经成为一大研究热点。
图5 石墨烯基材料作为载体用于以PTT为基础的肿瘤联合治疗
例如PTT和PDT两种经典的光学治疗通过石墨烯基材料可以实现完美的配合，达到1+1>2的效果。利用PTT的效果可以改善细胞膜的通透性使得光敏剂更容易进入癌细胞，并且温和的热也可以改善瘤内的血液循环提高饱和氧浓度，对于单线态氧的产生也有一定的帮助，从而增强PDT的效果。
图6 石墨烯基材料用于光热增强的肿瘤PDT
4. 石墨烯基材料用于癌症SDT联合其他疗法的研究进展
超声是一种无毒的机械波，通常用于临床诊断成像和肿瘤治疗。SDT的原理是超声波可以有效地激活超声波敏化剂产生ROS来杀死癌细胞。和PDT相比，SDT可以穿透更深层次的生物组织，并且可以通过快速的超声能量沉积，将大量的超声波聚焦到目标肿瘤处，杀死肿瘤细胞，将对周围健康组织造成的损害最小化。
石墨烯基材料由于具有很高的导电性和表面-体积比以及高光热转换能力，目前也被广泛用于提高SDT的疗效。例如超声波可以激活二氧化钛纳米颗粒产生ROS，但是效率较低。通过将其负载于石墨烯上，利用石墨烯的高导电率分离电子和空穴，并且结合石墨烯在808 nm波长的激光下的光热转化来实现PTT协同SDT增强抗癌的效果。
图7 石墨烯基材料用于肿瘤SDT-PTT联合治疗
5. 前景展望
尽管石墨烯基材料在肿瘤联合治疗中的应用已有许多报道，但真正进入临床应用的却寥寥无几。
研究者认为，这一领域今后的发展应该着重考虑：（1）对这些石墨烯基材料的生物安全性进行系统性评估，优化性的调控其生物兼容性；（2）如何绿色简便的生产功能化材料来满足临床应用的需要；（3）如何利用石墨烯基材料设计开发肿瘤诊疗一体化平台进行精确化治疗，及解决联合治疗中不同疗法间的时间和空间的差异性等问题。
总之，本篇综述介绍了利用石墨烯基材料的理化性能构建平台应用于癌症的联合治疗的研究进展。同时，作者阐明了亟待解决的问题和挑战，鼓励多领域联合以共同推动石墨烯基材料走向癌症联合治疗的临床应用。
参考文献：
Gu Z, Zhu S, Yan L, et al. Graphene‐Based Smart Platforms for Combined Cancer Therapy[J]. Advanced Materials, 2018.
DOI: 10.1002/adma.201800662
