第一作者：Denzil Furtado

通讯作者：Frank Caruso

通讯单位：墨尔本大学

核心内容：

1. 深入讨论了治疗的方法在脑中的机制和从基础科学研究到临床应用所面临的关键挑战。

2. 对健康状态和患病状态下的BBB解剖学和生理学进行了详尽的概述。

3. 探讨了靶向疾病的策略和体内清除的机制。

目前，针对中枢神经系统（CNS）的治疗药物许多仍难以转化为临床应用，在很大程度上是由于血脑屏障(BBB)的作用，因为BBB算是人类身体中管理最“严格”的关卡。而纳米材料技术的迅速发展及通过对其在生物医学领域的应用，研究者们发现这或许是可以解决目前中枢神经治疗药物临床转化困难的良方。

有鉴于此，墨尔本大学的Frank Caruso等人总结了纳米材料介导的神经疾病治疗过程。

图1 综述总览

1. BBB的生理学和解剖学概述

大脑对于人类的重要性不言而喻，因此不像其他地方的血液和薄壁组织之间那样疏于管理。已经发现的血管系统和中枢神经之间存在三个主要屏障，包括蛛网膜屏障、血脑脊液屏障（BCSFB）和BBB。这些屏障的组成和位置各不相同，也是药物如何靶向大脑的重要考虑因素。大脑本身被三层脑膜结缔组织所覆盖，这些层被称为硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。它们的主要功能是保护大脑免受伤害。同时还含有浸润中枢神经系统器官的脑脊液。

图2 中枢神经系统的屏障

BBB在类似于一个管理严格的大门，对于进入大脑的物质进行把关。其物理障碍由紧密连接蛋白、粘附连接蛋白顶基极性和表面连接的蛋白质-糖类复合物组成。在许多试图穿透BBB的内源性和外源性分子中，有些可能能够绕过内皮细胞施加的物理屏障。为了防止这些分子进入脑实质并干扰神经元功能，BBB提供了解决这些化合物的酶屏障。胞内酶如单胺氧化酶和细胞色素可以灭活许多进入BBB的有毒和神经活性物质。这些发生的高代谢活性导致了大多数内在化物质的降解。

图3 BBB的物理特点示意图

2. BBB的病理学特点概述

在神经系统疾病的产生过程中，BBB也发生了明显的病理性变化。尽管这种变化的性质和程度因情况和疾病而异，但一个主要的共性是神经血管单元（NVU）的崩溃和不正常运行，这也说明了NVU之间的相互作用的重要性。目前常见的神经系统疾病包括阿尔茨海默病（AD），中风和帕金森综合征等等。这些神经疾病都具有血管-神经-炎症三位一体的特点，即中枢神经系统的大多数显著病变包括:血管损伤、神经损伤和神经退行性变以及神经炎症。

图4 病理状态下 BBB和NVU的逐渐改变

然而，人们对这些并发症共同导致神经系统疾病的错综复杂的机制尚未完全了解，因此进一步揭示这些机制的研究工作将更好地为针对神经疾病靶向药物递送系统的设计提供帮助。

3. 穿过BBB的常用方式

在药物传递的过程中，分子可以通过六种主要途径穿过BBB进入CNS，包括胞外转运、被动的胞外扩散、载体介导的转运(CMT)、受体介导的经胞融合(RMT)、吸附介导的经胞融合(AMT)和细胞介导的转运，其中一些也与BBB的运输障碍有关。

图5 非侵入性CNS药物传递策略，利用BBB的内源性通路

4. 穿过BBB的药物传递策略设计

在上文中提出的六种穿过BBB的途径，使将药物通过跨越BBB运送到中枢神经系统提供了可能。为了向大脑输送大多数类型的药物，通常需要做出两种设计：药物需要被封装或者负载在合适的载体上以适应其通过BBB，或者大脑本身需要被“修改”以适应药物。在这方面，可以主要分为三种主要策略:（1）BBB的修改，（2）药物分子设计和修饰和（3）纳米材料介导的药物传递。

修改BBB生理学以适应药物递送主要有两种方法：通过打开紧密的连接和抑制射流泵。打开紧密的连接的治疗策略基于两方面的推理：（1）BBB通透性的增加是一种与许多神经疾病相关的现象；（2）并且因此而增强的细胞间转运增加了小水溶性分子进入大脑的能力。

图6 超声介导的打开紧密连接

而BBB通透性增加的程度是不可预测的，并且往往因患者而异，因情况而异。研究证明，通常需要外部刺激来促进更强的细胞外传递。为了达到这个目的，利用不同的刺激物包括化学、生物和物理刺激可以人工诱导打开紧密的连接。

在人类中，存在于BBB的主要流出物转运蛋白包括BCRP、P-gp和其他的mrp，这些外排系统几乎可以阻止所有的药物顺利到达脑，尽管增加BBB的通透性可能在某种程度上增加了药物的进入能力，但是效果并不突出。因此抑制射流泵的方法也是目前广泛采用的策略之一。

图7 BBB射流转运体的跨膜结构

另外，对一些药物分子进行修饰，以促进它们进入大脑同样是有效的策略。其中包括将药物脂化，使其能够进行被动的细胞外扩散。这是一个复杂的过程，需要达到一种平衡，才能达到足够但不过度的亲脂性。不充分的脂溶性药物不能穿透BBB的质膜，而过量的脂溶性药物则被隔离在周围和BMEC膜中。

为了克服一些药物稳定性差、酶降解快、释放抑制不充分、药动学特性差这些问题，越来越多的纳米颗粒（NPs）被发掘用于保护和靶向药物分子。包括基于脂质的NPs、聚合物NPs和无机NPs。药物可以通过吸附、溶解、封装或共价结合与NPs相结合。NPs有几种不同的类型，每一种都具有独特的药效学特征。将药物和NPs整合到一个药物系统中被称为NP功能化，这种方法已被证明对增强药物向大脑的传递是有利的，有助于突破BBB。

图8 各种脂基NPs的示意图

虽然NPs能够实现更安全、更有效的药物递送，但还是有三个主要的挑战阻碍它们在体内的效果，分别是聚合、被RES系统捕获和溶酶体降解。而为了实现对BBB的有效靶向，可以设计适合用于载体CMT的药物，或者用配体对其功能化使其实现RMT和用阳离子/两亲性成分进行功能化实现AMT。

一个合适的药物递送系统，不管是修饰设计的药物还是由纳米颗粒负载，本质上都应该具有两个靶向功能，一个可以穿过BBB，另一个可以到达并穿透受病理影响的靶区。后者主要依靠EPR效应对病灶进行识别并有效富集。肿瘤的快速生长导致新血管形成异常和紊乱，缺乏平滑肌，功能受体受损，淋巴引流受损。最终的结果是组织会变得渗漏和灌注不良，这种现象被称为EPR效应，能导致局部药物浓度升高，因此被认为有利于药物的传递。

图9 人体肿瘤中NPs的被动靶向的示意图

除了被动靶向的策略，还可以依靠主动靶向的思路去解决药物靶向的问题。首先就是利用病变区内的环境条件。在大多数神经性疾病中，大脑生理的紊乱会产生一个异常的局部环境，可用于药物输送。NPs可以被功能化以响应与CNS病理相关的特殊细胞条件，包括低pH、温度变化和乏氧，这些特点可以合并到药物系统的设计中来加以利用。

其次就是利用主动靶向配体进行功能化，即将游离药物分子或NPs与疾病特异性靶向配体连接。这与之前用于穿过BBB的配体不同。它们帮助药物系统在靶区定位并发挥治疗作用，但它们实际上并没有促进BBB的通过。NPs与这两种不同配体的功能化可以赋予它们双靶向特性：跨越BBB的能力以及主动靶向大脑病变区域的能力。

图10 靶向AD的双特异性抗体

总之，这篇综述详细描述了BBB的生理学和解剖学的特点，从其病理学的不同特点出发，介绍了目前研究者常用的突破BBB的策略。随之研究者详尽讨论了通过纳米材料靶向大脑病变区域的思路方法，包括利用EPR效应和主动配体修饰等等。最后，作者认为纳米医学技术的进步能够帮助突破BBB，但真正实现临床应用还需要大量的研究工作去进一步推动。

参考文献：

Furtado D, Björnmalm M, Ayton S, et al. Overcoming the Blood–Brain Barrier: The Role of Nanomaterials in Treating Neurological Diseases[J].

Advanced Materials, 2018.

DOI: 10.1002/adma.201801362

https://doi.org/10.1002/adma.201801362