第一作者：Carlos Rodríguez-Nogales

通讯作者：Patrick Couvreur、María J. Blanco-Prieto

通讯单位：University of Navarra、Université Paris-Sud

核心内容：

1. 综述了纳米医学在应对儿科癌症中的现状和进展。

2. 探讨了在未来临床应用中的挑战和机遇。

针对儿科癌症的化疗仍然许多存在问题，一方面是由于化疗药物的自身的高毒性，另一方面就是根据成人所推断出的用药剂量方案。往往是不正确的。目前，飞速发展的纳米技术已经被证明了可以用于降低抗癌化疗药毒性，由此可以改善和提高药物的治疗效果，这一思路目前也已经成为成人化疗中常见的应用策略之一。

然而，专门针对儿科癌症治疗的纳米药物的缺乏，仍然是当前一个重大的医学难题。

有鉴于此，西班牙纳瓦拉大学María J. Blanco-Prieto课题组总结了儿科癌症中纳米医学的应用现状，并对其进一步的临床推广所面临的机遇和困难进行了分析讨论。

图1 纳米医学用于儿科癌症的治疗策略

在过去的二十年里，由于一系列癌症诊断和治疗技术的进步，儿科癌症的治疗工作也取得许多突破。但是研究证明，癌症仍然是目前造成儿童和青少年死亡的重要原因。并且与成人癌症患者相比，儿科癌症的发展前景并不那么乐观，因此寻找治疗儿童癌症的新策略就显得尤其重要。

在儿科癌症中，最具代表性的癌症类型主要是血液癌；中枢神经系统（CNS）肿瘤是儿科肿瘤发病率第二高的类型；非中枢神经系统胚胎肿瘤是第三种最常见的恶性肿瘤；再之后就是骨肿瘤和软组织肉瘤。随着纳米技术研究在改善癌症治疗这一领域取得系列重大突破之后，Rodríguez-Nogales等人总结了目前纳米技术在儿科癌症中的现状和研究进展，进而从临床的观点出发讨论了未来这一领域所面临的机遇和挑战。

1. 化疗在儿科癌症治疗中的毒性问题

在治疗儿科癌症的方案中，化疗往往最后的选择。尽管许多常见的化疗药物的抗肿瘤功效已得到充分证实，但将其临床应用于儿童通常会带来更大毒性风险。并且给这些儿童服用的高剂量化疗药物来进行长期的治疗同样也会造成不良后果，如心脏毒性、皮肤反应、淋巴坏死和骨髓抑制等副作用，甚至也可能导致心血管并发症或认知功能障碍。

尽管目前对儿科癌症患者使用的化疗药物的体内动力学有了一些研究，但是错误的剂量选择却还是会发生。受限于伦理和经济原因，对儿科癌症患者药物的研究仍然十分缺乏。给儿童使用的药物中约有70%没有在实际患者中得到详细研究。

目前根据成人剂量的外推法是儿科癌症患者选择剂量的常用方法。常常以年龄或者体重为推断的依据。但这也忽略了不同儿童发育阶段的差异性。这就使得有必要用其他方法来获取给儿科癌症患者的使用的药物的体内动力学和药效学数据，例如设计合理的药代动生理学模型和纳米药剂进而实现对化疗药物的递送和生物分布的有效调控。

图2 改善对儿科癌症的治疗的方法概述

通过设计药物递送系统，可以提高化疗药物的保护、吸收和药效发挥。目前许多研究证明，诸如纳米颗粒或者纳米纤维等等纳米材料可以作为药物递送系统的基础。这些纳米材料的一大功能就是可以有效地负载药物并利用修饰主动靶向配体或者EPR效应将药物递送至靶向目标区域，进而大大改善这些药物的体内药代动行为。

儿童在医学中的概念可不能简单的理解为“小大人”，他有他自身独特的生理学特点。如果仅仅是根据成年人来推断儿童的用药剂量，造成的毒性后果往往十分严重。而如上所述，纳米技术的运用可以帮助改善化疗药物的疗效，进而有效防止由于剂量选择错误带来的过大毒性。但是出于对纳米载体和安全性和肿瘤微环境的考虑，这种新颖的治疗距离临床应用仍有距离。

2. 不同儿科癌症类型的介绍

儿科癌症中由40%是血液癌，其中包括白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤等等。白血病是一种可治愈率极低的病症，而实现针对白血病细胞的靶向治疗也是目前研究领域的一大挑战，难就难在如何有效分别正常的健康细胞和白血病细胞。有研究报道可以设计高密度的脂蛋白纳米颗粒来有效地靶向在白血病细胞中过度表达的HDL/SR-B1。或者通过抗体和脂质体相连，达到增强白血病细胞摄取的目的。

图3 针对白血病和淋巴瘤的脂质体基材料的临床研究

同样在针对淋巴瘤的治疗中，也可以运用纳米技术来提高抗肿瘤效果。例如蒽环类药物如阿霉素在治疗淋巴瘤中使用广泛，研究证明通过将其封装入纳米载体内后，可以有效提高其生物安全性，降低潜在的毒性风险，减少后续毒副反应和不良并发症的产生。同样地，利用纳米载体的靶向功能也能有效地将药物递送至这类实体瘤中。

目前在临床应用中使用较多的是脂质体和聚合胶束材料。得益于它们良好的生物相容性和负载药物能力，可以预见的是这类材料将在后续的临床实验中获得更加广泛的认可。

排在白血病之后的脑肿瘤是第二常见的儿科癌症。儿童的脑肿瘤细胞主要是神经细胞和神经胶质细胞，这些细胞会产生星形细胞瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤等。

说到治疗脑肿瘤，就不得不提血脑屏障（BBB），这一屏障作用限制了许多分子使其无法转运进入CNS。但是“坏人”进不去，“好人”也进不去了。许多抗肿瘤药物无法有效进入CNS。尽管有的CNS疾病会使得BBB功能紊乱，但是研究发现药物仍然难以到达肿瘤病灶去治疗患者。

研究证明，成人和儿童的BBB的渗透性是十分类似的，因此也许可以通过表面功能化的纳米药物系统进而穿越BBB，治疗脑部肿瘤，已有实验数据也同样证明了这一点。但是否在儿科脑部肿瘤中也同样适用，还需要进一步的研究评估。

图4 纳米材料穿越BBB用于治疗儿科脑肿瘤

神经胶质瘤同样是儿科癌症中的典型病例，许多抗癌药对这类病症的作用不尽如人意。而且儿童病例往往和成年人有所区别，对于剂量的把控就显得更加困难，由此所造成的毒性风险同样不容忽视。纳米技术在针对神经胶质瘤的诊疗应用方面也有许多报道。例如将碳点和转铁蛋白结合作为DOX的输送系统治疗儿科神经胶质瘤。通过这样一种处理，使得细胞对于DOX的摄取增强，疗效显著。但是其安全性仍待进一步考察。

目前治疗视网膜细胞瘤的方法大多数摘除，但是这对患者的视力破坏很大。而通过冷冻疗法或者化疗等方式可以尽量挽救患者的视力。其中，利用纳米技术介导的药物递送系统可以有效降低化疗的毒性风险。例如将脱铁转运蛋白和乳铁蛋白作为顺铂药物的载体，大大改善了细胞对于药物的摄取，并且毒性显著降低。

研究证实引入纳米技术对视网膜母细胞瘤的局部治疗和非侵入性治疗具有积极的作用。目前这类研究也已经进入临床研究阶段，但研究对象都是成年人。但其对于药物全身性毒性的降低缓解将也给儿童病例的治疗康复带来了曙光和希望。

骨肉瘤在儿科癌症中的占比约为5%。但由于其很容易向肺部恶性转移，造成死亡率仍然不容忽视。氨甲蝶呤是自70年代以来使用较多的针对此类病症的药物，但是也有毒性较大和快速的血液清除的缺点。为了改善药物的不足，利用聚乳酸-羟基乙酸纳米材料将药物封装的策略可以有效抑制肿瘤的生长并且改善其在体内的毒性和半衰期。相似的策略用于DOX也有案例报道。

双膦酸盐是治疗骨吸收紊乱的常用药物。研究称双膦酸聚合物纳米材料也可以作为化疗药物的载体。利用EPR效应，纳米载体可以很好地进入肿瘤，并且基本不会造成剂量诱发的心脏毒性。对于解决治疗儿科癌症中的药物安全性问题是一种很好的策略。

图5 修饰靶向配体的策略用于治疗骨瘤的药物递送

图6 纳米技术应用于儿科癌症的状况调查

3. 纳米医学技术用于儿科癌症领域的重要里程碑

针对儿童的药物研究的紧迫性调使得FDA在1997年予以许可批准进行相关研究。从1995年DOX被开发以来，一些抗癌纳米药物已经批准用于成年人，但是针对儿童人群的研究却没有得到许可。尽管用于儿科临床研究的标准化和规范化的具体协议方案已经达成，并于2007年在美国由FDA完成了修正案，但是不同研究机构之间仍然缺乏有效合作，这对于临床实验的开展是不利的。

图7 纳米医学在儿科癌症领域的历史沿革

可喜的是，尽管道路艰辛，但是一些纳米材料最近已经在儿科临床试验中达到了第三阶段。在2009年，米伐木肽被批准用于儿科骨原性肉瘤。同年FDA批准的用于治疗成人缺铁性贫血的超顺磁性氧化铁也作为临床使用的儿科成像的造影剂。

综上所述，尽管目前纳米技术在成年癌症患者中的研究取得许多成果，但是在面对儿科癌症时却仍然需要更好的发展。例如除去单一化疗以外，联合治疗也应当被考虑用于儿科癌症的治疗方案之中。并且只有充分认识儿童与成年人之间的生理差异，才能有针对性的进行临床实验。

临床实验所面临的的伦理问题和体外实验的不足使得研究儿科癌症注定将是一个道阻且长的过程。但是我们也有理由相信，通过儿科肿瘤学家和临床医生的充分合作，利用纳米技术改善的治疗方案在不久的将来也可以在儿科癌症的诊疗领域取得更大的进步！

参考文献：

Rodríguez-Nogales C, González-Fernández Y, et al. Nanomedicines for Pediatric Cancers[J]. ACS Nano, 2018.

DOI: 10.1021/acsnano.8b03684

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.8b03684