入门纳米光热治疗和光声成像,从陈小元/戴志飞最新超级综述开始!
陈小元课题组 纳米人 2018-10-09

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第一作者:Yijing Liu

通讯作者:戴志飞、陈小元

通讯单位:北京大学、美国国立卫生研究院

 

核心内容:

1. 总结了不同类型的PTAs材料和提高PTT效率的策略。

2. 结合其他疗法,讨论了联合治疗的实例,并介绍了PAI在癌症相关研究中的应用。

3. 讨论了PTT和PAI对抗癌症的前景和挑战。

 

癌症仍然是目前人类健康所面临的一个严峻问题。全球每年大约有1400万新癌症患者和800万人死于癌症相关疾病。因此世界各地的研究人员一直在努力开发更精确、更快速的诊疗方法来对抗癌症。

 

在不同的治疗方法中,光热治疗(PTT)具有一定的优势:使用可调节剂量的外部激光照射可以精确定位肿瘤,从而使最小化对周围健康组织的损伤。作为一种有效的非侵入性治疗方法,PTT能够治疗多种类型的癌症。理想的光热治疗试剂(PTA)应该有高的光热转换效率(PCE),并且在肿瘤中有良好的积累。其中纳米PTAs可以通过EPR效应或者主动靶向在肿瘤中积累,并且可以将多种成像方式和治疗功能整合到一个平台上。

 

而PTT与其他疗法的组合也显示了更好的治疗效果。联合疗法的治疗结果并不是单纯的相加,而是一种协同效应。PTT可以通过提高药物传递效率、刺激药物释放、调节肿瘤微环境(TME)、激发肿瘤特异性抗原释放等等。

 

PTT最大的问题是光的穿透深度有限,这导致在辐射范围之外的肿瘤的不能完全治愈。除此之外,在肿瘤中PTAs的积累效率相对较低;过热会对正常组织造成不必要的损害;由于某些癌症中热休克蛋白的过度表达而对PTT产生耐性都是PTT所面临的挑战。

 

除了杀死癌细胞外,光热效应还能产生声波,可以被探测并转化为成像信号,这被称为光声成像(PAI)。这项技术不仅为人们提供了肿瘤诊断的另一种成像方式,而且还能在TME中检测出与生物学相关的信号,比如酸性pH,酶和活性氧(ROS)。此外,PAI提供的即时诊断功能也可以帮助手术的操作。并且在大多数情况下,PTAs可以同时用于PTT和PAI。

 

有鉴于此,北京大学戴志飞教授课题组和美国国立卫生研究院(NIH)陈小元教授团队对最新的光热治疗癌症和PAI诊断的工作进行了综述。


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图1 纳米光热转化材料的分类

 

1. PTAs的分类和特征

PTAs可以将吸收的光的能量转化为热能,从而提高周围环境的温度。理想情况下,PTAs只会在局部增加温度,以减少对健康组织的损害。为了实现这个目标,PTAs的吸收通常会被调整到波长在750到1350 nm之间的区域,包括NIR-I区和NIR-II区。

 

而PTAs一般可分为无机材料和有机材料(图1)。无机材料包括贵金属材料、金属硫化物、碳纳米材料(如石墨烯和碳纳米管)和其他二维(2D)材料(如黑磷、纳米片、氮化硼和石墨化碳氮化物)。有机PTAs包括小分子和半导体聚合物NPs(SPNPs)。

 

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图2 PTAs中的贵金属材料

 

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图3 PTAs中非金属材料的代表

 

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图4 基于小分子的PTAs

 

一般来说,无机PTAs拥有更高的PCE和更好的光热稳定性。但是有机的PTAs可能会在生物降解性和生物相容性方面胜出。因此也没有哪种类型的PTA是最好的这样一种结论。而克服不同类型材料的缺点,也是科学家们一直以来努力研究的方向。

 

2. 提高光热治疗效果的方法

光热治疗的效果与许多问题有关,包括使用适当的辐射剂量;确定最佳治疗时间;增强PTAs的PCE和肿瘤积累等。激光照射过量可能会对正常组织造成过热和不必要的损害,而激光功率强度也会影响细胞死亡得机制。

 

根据PTAs结构和物理性质,它们在体内的行为和在肿瘤中的积累差异很大。因此,应该结合成像技术以确定最佳的治疗时间点。而且,激光的强度随着深度的加深会显著减弱,导致更深层的肿瘤的温度上升很慢。因此提高PTAs的PCE和开发NIR-II区 PTAs对改善治疗肿瘤是很有益的。最后,了解PTAs在肿瘤中的浓度对于确定PTT结果至关重要,因为在肿瘤中增加PTAs的积累也会使得治疗更加有效。

 

其中,确定合适的治疗窗口非常重要。在许多临床前研究中发现,PTAs通过血液循环系统时会利用 EPR效应在肿瘤中积累。但是由于其物理性质的不同,PTAs的药物动力学行为各不相同。通常情况下,如果PTAs在肿瘤中达到最高的积累,那么治疗效果会更好。

 

考虑到PTAs通常也具有成像功能,可以在实时监测肿瘤中NPs的积累来为PTT提供指导,这被称为成像指导的治疗。许多成像方式,如正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、MRI、荧光成像、余辉荧光成像、PAI,超声成像、CT与PTAs相结合来协助治疗。在某些情况下,还多种成像模式结合在一起,共同为肿瘤诊断和治疗监测提供更多的帮助信息。

 

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图5 荧光、热、PET成像指导的PTT


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图6 MRI、多模式成像结合指导的PTT

 

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图7 NIR-II区PTAs

 

另外,成功的PTT的关键是提高在肿瘤中PTAs的积累效率。一般来说,肿瘤中纳米材料的积累是建立在EPR效应的基础上的,即利用肿瘤的不正常的血管来增强NPs进入肿瘤和由于淋巴系统受损而延长NPs在肿瘤中的滞留。

 

然而,在到达肿瘤开始进行PTT之前,NPs还会遇到许多生物障碍。这些障碍包括单核吞噬细胞系统(MPS)的清除以及由于内部压力升高而将NPs从肿瘤中驱逐出去等等。许多策略已被研究用于改善在肿瘤中PTAs的积累,其中包括改变NPs外的保护层、在NPs中引入靶向配体、优化NPs大小和形状以及调节TME等。

 

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图8 纳米材料靶向肿瘤的不同策略


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图9 形貌对于PTAs的肿瘤积累效率的影响

 

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图10 利用TME增强PTAs靶向肿瘤

 

3. 以PTT为基础的联合治疗

单一疗法通常不足以完全治愈肿瘤,PTT也并不例外。即使有它很好的治疗效果,但是其自身的局限性也会导致癌细胞的不能被完全消除,进而导致肿瘤复发和在远处器官的转移。而PTT和其他疗法相结合则可以改善整体治疗效果。在许多情况下,不同疗法的结合不只是一个简单的补充,而是会达到协同治疗的效果。例如PTT可以用来增强肿瘤内NPs或药物载体的积累和渗透。

 

此外,研究表明根据激光剂量的不同,PTT也可以促进药物载体的细胞吸收,触发辐射区域的载体去释放药物,来克服耐药性并抑制DNA修复,这对药物治疗来说是很有利的。此外,PTT还可以增加氧气灌注以改变肿瘤缺氧微环境,这就有利于改善依赖氧的治疗方法,如PDT或放射治疗。同时肿瘤细胞的热凋亡也可以促进PTT与免疫疗法的结合,因为这一过程十分有助于肿瘤特异性抗原的释放。

 

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图11 PTT与化学治疗相结合

 

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图12 PTT与PDT相结合

 

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图13 PTT与手术切除相结合

 

4. 利用PAI改善肿瘤诊疗

在活体生物系统中实现可视化解剖结构可以大大增强日常临床实践的治疗效果。其中使用光源或荧光染料的成像方式很多是在细胞和分子水平上。然而,光学成像模式在很大程度上受到在生物介质中信号的丢失或散射的影响,导致图像分辨率大大降低。

 

而PAI结合了光学和声学特性,突破了光学检测的极限。与光学成像不同的是,PAI主要依赖于生物分子的热弹性膨胀来产生声波,从而产生光子的入射波。这些声波的散射最小,因此可以从深层组织中被感知到,信号强度也没有任何损失,并且可以实时地转换成图像。

 

一般来说,PAI系统主要使用脉冲激光源来激发生物样本和超声波传感器来感知生成的声波。但是,根据功能的不同,PAI的设备可能会有所不同:光声内窥镜(PAE),聚焦扫描光声学显微镜(PAM),以及光声层析成像(PAT)/光电计算机断层扫描(PACT)是目前的三种主要类型。其中,PAT/PACT对深层组织成像特别有用,更具有应用于临床的机会。

 

同时,PAI技术可以从内在的生物吸收剂中获取与生物功能、解剖、分子/基因过程和体内代谢相关的对比效果。这种内源性吸收剂存在于诸如血红蛋白、DNA/RNA、水、黑色素和脂质中,并且可以被光子照亮来获得PAI的对比效果,并且不会改变它们的生物特性。利用这些优势,许多工作利用PAI进行了多种成像造影的尝试,例如用于肿瘤诊断,TME内细胞变化的成像和淋巴节点成像等。

 

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图14 PAI用于肿瘤诊断

 

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图15 PAI用于淋巴结成像和细胞示踪


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图16 PAI用于TME成像

 

综上所述,纳米技术的快速发展极大地促进了PTT和PAI在癌症治疗和诊断方面的进步,并且也成功发展了多模成像指导PTT和基于PTT的联合治疗。PAI在非侵入性监测疾病、肿瘤进展和治疗效果方面也具有很高的临床意义。

 

目前这一领域所面临的挑战在于如何大规模合成安全的PTAs以及推动它们的临床转化。这就需要开发更精确、更灵敏的实时温度监测技术,并且需要对它们的长期细胞毒性和相关的免疫反应进行仔细评估。而在开发下一代PAI材料时应该从根本上解决成像的精确程度问题。这些严峻的挑战就需要全球各领域科学家的共同努力和紧密合作才能解决。

 

参考文献:

LiuY, Bhattarai P, et al. Photothermal therapy and photoacoustic imaging via nanotheranostics in fighting cancer[J]. Chemical Society Reviews, 2018.

DOI:10.1039/c8cs00618k

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/cs/c8cs00618k#!divAbstract

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