第一作者：Qinrui Fu
通讯作者：宋继彬、杨黄浩、陈小元
通讯单位：福州大学、美国国立卫生研究院（NIH）
核心内容：
1. 总结了用作光声成像（PA）造影剂的各类材料。
2. 总结了PA造影剂在生物医学领域中的应用。
3. 展望了PA成像技术和PA造影剂的发展趋势。
综述背景
光声成像（PA）作为一种快速发展的成像技术，在生物医学和临床应用中有着巨大的应用潜力和价值。PA成像是通过检测声波来构建组织信号图像，因此它具有对比度好、空间分辨率高、对组织的穿透性高和敏感性强等优点。
近年来，人们为了进一步提高PA成像在生物医学领域的应用性能，设计研制了一系列PA成像造影剂。而根据成分和功能可以对常见的PA造影剂进行分类，包括金纳米材料、过渡金属硫族化合物/锰系纳米材料、碳基纳米材料和其他无机材料造影剂以及小有机分子和半导体聚合物纳米材料等等，这些成像造影剂也被证明也体内外有着非常卓越的诊断效果。
内容简介
有鉴于此，福州大学宋继彬教授、杨黄浩教授团队与美国国立卫生研究院陈小元教授团队在这篇综述中详细介绍了PA成像造影剂在生物传感 (如检测金属离子、pH值、酶、温度、缺氧、活性氧和活性氮等)和生物成像(针对淋巴结、血管、肿瘤和脑组织)领域中的应用，并对PA成像造影剂及其在生物医学研究中的应用前景进行了展望。
图1. 光声成像造影剂及其生物医学应用示意图
要点1：无机材料作为PA成像造影剂
由于金属纳米材料具有局域表面等离子体共振(LSPR)效应，因此其也具有优异的光吸收和光热转换能力。正因如此，金属纳米材料可以通过将吸收的光转化为热来应用于PA成像和癌症治疗。许多类型的金属纳米材料也被广泛报道用于PA成像和成像指导光热治疗(PTT)。其中就包括三种较为经典的金属纳米材料，即:(1)金纳米晶体；（2）将金纳米晶体与其他材料组合；(3)过渡金属硫化物或MXene基纳米材料。
金纳米颗粒(Au NPs)由于具有LSPR效应、可调性好和光学吸收率高的特点，长期以来被广泛应用于PA成像中。并且，Au NPs在被激光照射后也可获得较高的光热转换效果，而且其生物相容性强，理化性能优良，消光系数高。随着纳米合成技术的不断发展，Au NPs已经被拓展为各种形貌、包括纳米棒、纳米笼、纳米球、纳米星、纳米盘，双锥体和菱形十二面体和纳米环等等。
图2. 各类金纳米晶体材料的SEM和TEM图像
而当Au NPs的粒径、粒间距离和形态学特征发生变化时，它的光吸收和散射光的相对范围也会发生变化，进而改善和促进PA成像的对比度。例如，金纳米球的光吸收和血液都在520 nm处，这就使得Au NSp产生的PA信号难以与血液区分。而通过调节Au NSp的结构、尺寸和锐度，则可以将其的LSPR吸收峰调整到近红外区域，大大改善其在PA成像中的应用价值。
金纳米晶体间的等离子体耦合会产生强电磁场，进而提高其光学性能和光热转换效率。因此，等离子体组装体会表现出更加优异的粒间等离子体耦合能力，导致组合后的材料的LSPR吸收发生红移进入近红外区域。近年来，等离子体纳米晶体的组装已成为研究热点。这种自组装提供了一种将离散的NPs集成到功能组件中使其满足生物医学应用需求的策略，并有望解决大规模生产制备的难题。
图3. 金纳米晶体材料组装的机理和应用
除了金纳米晶体材料以外，过渡金属硫化物及基于MXene的纳米材料也被广泛用作PA显像剂。而近年来，关于碳纳米材料用于PA成像的研究也屡见报道。碳基纳米材料主要分为两大类，即碳纳米管(CNTs)和石墨烯基纳米材料。这两类材料在近红外区有明显的吸收。与金纳米晶体相比，尽管碳基纳米材料的消光系数较低，但由于其易于制备和功能化，因此他们在PA成像方面仍有很好的应用前景。
图4. 用于PA成像的过渡金属硫化物
图5. 金-碳纳米管合成机理和在PA成像中的应用
要点2：有机材料作为PA成像造影剂
有机分子PA造影剂，例如卟啉、黑色素、氰基染料和二亚胺等由于具有良好的生物可降解性和生物相容性，在PA成像中也得到了广泛的应用。而一些近红外染料，包括萘菁、酞菁和普鲁士蓝等也可作为PA造影剂。另外一类有机材料例如半导体聚合物纳米粒子（SPNs），它具有吸收系数大、光学吸收可调、尺寸可控、光稳定性高等优点，亦可作为生物医学成像的造影剂。目前关于这些材料的应用研究报道也有很多。
图6. 有机小分子应用于生物成像研究
图7. 半导体聚合物纳米颗粒的合成及PA成像应用
要点3：PA造影剂在生物医学领域中的应用
近年来，PA成像越来越多地被应用于生物医学领域。因为PA成像可以有效地对生物组织的结构和功能进行成像，为研究组织的形态结构、生理特征、病理特征和代谢功能提供必要的信息，尤其适用于癌症的早期检测和治疗。目前，PA成像主要用于对淋巴结、血管、肿瘤和脑功能的生物成像。同时，PA成像也被应用于金属离子的生物传感及检测pH值、体内ROS/RNS的生成、酶、温度和血氧含量等相关生理指标。
图8. PA成像应用于多种金属离子的检测
图9. PA成像应用于pH检测
图10. PA成像应用于ROS检测
图11. PA成像应用于检测温度变化
图12. PA成像应用于检测乏氧情况
要点4：总结与展望
PA成像技术具有安全性好、分辨率高和实时成像等优点，能够提供生物组织结构、功能、代谢、遗传变异等重要信息，因此在深入研究心血管疾病、药物监测、肿瘤影像学、基因表达研究、干细胞和免疫系统研究、疾病的早期检测和诊断等方面具有重要的应用价值。PA造影剂作为一种信号对比增强剂，可以通过改变局部组织的PA特征来显著提高PA成像的质量，包括分辨率和对比度等等。
在过去的几年里，各种造影剂包括无机造影剂和有机造影剂都在生物医学中被广泛应用。而随着生物医学的进一步发展，PA造影剂的应用也将会更加广泛。
目前，对PA造影剂的研究主要集中在两个方面：第一是对现有的PA成像材料进行化学改性或与其他功能化材料相结合形成新的多功能系统，其次是开发其他新型高效的PA造影剂以克服传统造影剂的缺点，实现更高效的PA成像。
虽然近年来有许多关于PA造影剂的报道，但是这些研究还处于实验室阶段。尽管不同类型的造影剂具有各自的优点，但是大多数纳米材料也有各种各样的问题存在。因此, PA造影剂的研究还有很长的路要走。未来在研究高效、稳定、低成本、功能化、新型造影剂时应重点考虑以下两个方面：(1)优化它们的光学性能，包括摩尔吸收系数和近红外吸收波长；(2)优化它们的生物特性，包括免疫原性、毒性和粒径。
作者认为设计和开发具有优良光学和生物性能的生物材料将成为生物成像领域的研究热点。而通过对生物材料的广泛而系统的研究，也会使人们对纳米材料的结构和性能有更深入的了解，来继续推动PA成像技术和PA造影剂的发展和应用。
参考文献：
Fu Q R, Zhu R, et al.Photoacoustic Imaging: Contrast Agents and Their Biomedical Applications[J]. Advanced Materials, 2018.
DOI: 10.1002/adma.201805875
https://doi.org/10.1002/adma.201805875
