曲晓刚课题组2018年重要成果集锦!
柚子 纳米人 2019-02-18

纳米人编辑部对2018年国内外重要科研团队的代表性重要成果进行了梳理。今天,我们要介绍的是中国科学院长春应用化学研究所稀土资源利用国家重点实验室,化学生物学实验室的曲晓刚研究员课题组。

 

曲晓刚研究员主要致力于化学与生物学交叉研究领域,研究方向包括化学调控生物分子构像与功能,药物与靶分子作用机制,生物动力学及热力学,生物功能材料等。主要成果包括:利用化学、生物物理、分子生物学、细胞学及材料化学等多学科交叉优势,在对重要蛋白和基因识别、供能调控及潜在应用等方面做了大量系统的研究工作。为认识和调控重要的与疾病发生、发作相关的生物化学过程提供重要依据。

 

下面,我们简要介绍曲晓刚研究员课题组2018年部分重要成果,供大家交流学习。

1)仅限于通讯作者文章,以online时间为准。

2)由于学术有限,所选文章及其表述如有不当,敬请批评指正。

 

1.  非均相钯催化剂用于活细胞中的可逆光控生物正交催化 | Nature Commun.

作为化学生物学的有力工具,生物正交化学拓宽了探索生命之谜的途径。在该领域中,过渡金属催化剂因为可以快速催化生物酶无法实现的化学转化而受到很多关注。然而,在生物系统中,精细控制化学反应仍然是一个巨大的挑战。

 

2018年3月23日,曲晓刚研究员课题组报道了一种通过用偶氮苯(Azo)和β-环糊精(CD)的超分子复合物修饰Pd负载的大孔二氧化硅,以此来构建通用的光控生物正交催化剂。


沉积在大孔二氧化硅基底中的超小Pd纳米颗粒在Pd介导的生物正交反应中具有优异的催化活性,通过模仿生物酶的变构调节机制,其催化活性可以通过光诱导的结构变化来调节。光控非均相过渡金属催化剂对原位控制生物正交反应十分重要,并已成功用于通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应合成用于细胞成像的荧光探针和线粒体特异性靶向剂。


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制备新功能的生物正交催化剂对于实现更复杂的生物化学研究具有重要意义。这项工作不仅为定制具有新功能的不同多相催化剂提供了新的视角,而且在前体药物的活化和活性分子的合成方面具有巨大的潜力,可用于精确治疗。根据需要,选择性激活生物正交催化剂可以以最小化生物的干扰实现原位的多种化学反应。可以将材料设计为适用于活细胞中的各种化学反应,用于精确成像和治疗。

Wang F, Zhang Y, et al. Designedheterogeneous palladium catalysts for reversible light-controlled bioorthogonalcatalysis in living cells.

Nature Communications, 2018.

DOI: 10.1038/s41467-018-03617-x

https://www.nature.com/articles/s41467-018-03617-x

 

2.  自组装纳米酶缓解缺氧并产生活性氧的肿瘤疗法 | Nature Commun.

活性氧(ROS)诱导的细胞凋亡是治疗恶性肿瘤的有效策略。然而,在缺氧肿瘤中,目前的体系高度依赖于肿瘤部位氧气状态或外部给予氧气来产生ROS,这极大地限制了它们的治疗功效。

 

2018年8月20日,曲晓刚和任劲松团队合作开发了一种基于纳米酶自组装的仿生纳米花,其可以在常氧和缺氧条件下催化过氧化氢分解产生ROS,而无需任何外部刺激。


在合成的MnO2上继续生长PtCo纳米颗粒,通过调节反应物的比例,得到具有优异催化效率且高度有序的MnO2@PtCo纳米花,其中PtCo表现为氧化酶活性,MnO2表现为过氧化氢酶活性。通过这种方式MnO2@PtCo纳米花不仅可以缓解缺氧条件,还可以通过ROS介导的机制显着诱导细胞凋亡,从而对肿瘤生长产生显着和特异性的抑制作用。


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与传统的ROS生成系统相比,所构筑的MnO2@PtCo纳米花诊疗平台具有以下优点:

(1)通过生物环境中发生的生物化学反应产生ROS,不需要外部激活,从而缓解了当前ROS介导的治疗方式中存在的例如光穿透深度,超声诱导的体温过高和复杂的器械等问题;

(2)通过PtCo的氧化活性与MnO2的供氧能力的配合,MnO2@PtCo纳米花能够在缺氧肿瘤中有效缓解缺氧条件并产生ROS,从而产生显着的治疗效果;

(3)基于癌细胞比正常细胞更容易受到外源性ROS的影响,且MnO2@PtCo纳米花的氧化能力依赖于酸性[pH(2.5-6.8)],MnO2@PtCo纳米花可以优先诱导肿瘤细胞凋亡,但对主要器官的作用可以忽略不计。

 

总之,这项研究期望利用纳米酶作为ROS产生源从而诱导细胞凋亡,开辟了一个激动人心的研究方向,设计和开发纳米酶来通过细胞内酸性环境,以调节如迁移,分化,基因表达等细胞功能。


Wang Z, Zhang Y, et al. Biomimetic nanoflowers by self-assembly of nanozymes to induce intracellular oxidative damage against hypoxic tumors. Nature Communications, 2018.

DOI: 10.1038/s41467-018-05798-x

https://www.nature.com/articles/s41467-018-05798-x

 

3.  上转换底物用于间质干细胞的光控诱导与多向分化 | Angew.

如何调控基质上间质干细胞(MSC)的分化对组织工程和再生医学具有非常重要的意义。然而,目前大多数体系并不能像自然组织那样控制MSCs的多向分化。

 

2018年7月23日,曲晓刚团队及其合作者设计并构建了基于光调控的上转换底物用于指导MSCs的多向分化。


由于附着在上转换基质上的4-(羟甲基)-3-硝基苯甲酸修饰的聚(乙二醇)(P1)的抗粘附作用,MSC能够维持其干细胞特征。在NIR照射后,通过光致断裂将P1从底物中释放出来。通过控制红外激光强弱可以调控P1的分离比例并随后改变细胞-基质相互作用,并且发现使用这种方法可以特异性地诱导在上转换底物基板上培养的MSCs分化成脂肪细胞或成骨细胞。工作通过使用基于近红外光的上转换底物为调节MSC的多向分化提供了新的途径。


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Yan Z, Qin H, et al. Photocontrolled Multidirectional Differentiation of Mesenchymal Stem Cells on an Upconversion Substrate. Angewandte Chemie International Edition, 2018.

DOI: 10.1002/anie.201803939

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201803939

 

4.  仿生纳米材料用于结肠癌联合治疗 | ACS Nano

利用葡萄糖氧化酶(GOx)来切断葡萄糖的供应是饥饿治疗癌症的策略之一。然而,基于GOx的饥饿疗法的体内应用受到了GOx递送效率的限制。


2018年9月28日,曲晓刚和任劲松团队合作发展了一种仿生纳米材料用于结肠癌联合治疗。


通过在红细胞膜包裹的MOF中封装GOx和前药TPZ,研究人员制造了一种仿生纳米材料TGZ@eM。合成的TGZ@eM可以帮助将GOx输送到肿瘤细胞,然后耗尽内源性葡萄糖和O2来有效饿死肿瘤。并且由GOx饥饿疗法引起的肿瘤缺氧进一步启动了TPZ的激活用于增强结肠癌治疗。通过仿生表面修饰,可以显著提高这一纳米材料的癌症靶向能力。


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Zhang L, Wang Z Z, et al.Erythrocyte Membrane Cloaked Metal-Organic Framework Nanoparticle as Biomimetic Nanoreactor for Starvation-Activated Colon Cancer Therapy. ACS Nano, 2018.

DOI: 10.1021/acsnano.8b05200

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.8b05200

 

5.  光调制的纳米酶用于革兰氏选择性抗菌 | CM

虽然广谱抗菌药物已经被广泛开发用于抗菌治疗,但微生物菌群平衡的破坏会导致耐药性的增加。为此,需要制定简单有效的菌株选择性杀菌策略。


2018年10月1日,曲晓刚团队及其合作者设计了一种基于二硫化钼和光酸分子的智能革兰氏选择性抗菌系统。


这个系统可以通过光来调制表面电荷转换,同时通过改变pH来激活二硫化钼的酶活性。考虑到不同的菌株细胞壁成分和结构差异,可以通过控制光照射时间来完成对革兰氏选择性抗菌。这一工作为通过简单有效的光调节来实现选择性抗菌提供了新的思路。


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Niu J S, Sun Y H, et al.Photo-modulated Nanozyme Used for Gram-Selective Antimicrobial. Chemistry ofMaterials, 2018.

DOI:10.1021/acs.chemmater.8b02365

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.8b02365

 

6.  超小纳米酶结合多空碳骨架用于协同癌症治疗 | CM

纳米酶是近年来最具前景的天然酶替代品之一。减小纳米酶的尺寸可以产生更大的活性比表面积。但是所产生的更高表面自由能量也将会加剧纳米酶的聚集甚至导致其丧失催化能力。


为了克服这些局限性,2018年10月9日,曲晓刚和任劲松团队合作,发展了一种超小纳米酶结合多空碳骨架用于协同癌症治疗的策略。


研究团队首次使用了MOF材料作为载体来负载均匀分散的超小纳米酶CeO2。这种MOF- CeO2材料具备氧化酶活性和除去ATP及氧化损伤的能力,特别是具有降低能量供给和高的药物负荷能力。体内外的结果表明,这种纳米结构在协同癌症治疗中具有很好的效果,其副作用也非常低,非常适用安全有效的癌症治疗。


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Cao F F, Zhang Y, et al.Ultrasmall Nanozymes Isolated within Porous Carbonaceous Frameworks for Synergistic Cancer Therapy: Enhanced Oxidative Damage and Reduced EnergySupply. Chemistry of Materials, 2018.

DOI:10.1021/acs.chemmater.8b03348

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.8b03348

 

7.  介孔包封的手性纳米金用于对映选择性反应 | Angew.

虽然目前已经有很多科研工作者设计了各种纳米材料用于生物催化,但很少有纳米材料能够以高选择性和立体控制加速化学反应。这仍然使它们不再是天然酶的完美替代品。


受天然酶的启发,2018年10月29日,曲晓刚团队报道了一种对映选择性纳米材料,其中金纳米颗粒(AuNP)作为活性中心,手性半胱氨酸(Cys)作为手性识别的选择物,和扩展的中孔二氧化硅(EMSN)作为人工酶的骨架。


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在手性3,4-二羟基-苯丙氨酸(DOPA)的氧化中,具有d-Cys的纳米酶显示出对l-DOPA的选择性,而具有1-Cys的纳米酶显示出对d-DOPA的选择性。随后计算表观稳态动力学参数和活化能以及分子动力学(MD)模拟表明,立体选择性是由于手性Cys和DOPA之间氢键形成而沉淀的不同亲和力决定的。纳米酶基于天然酶设计并在催化中显示出对映选择性。这个概念可以扩展到其他人工酶,并可能促进其他立体选择性酶模拟物的设计和构建。


Zhou Y, Sun H, et al. Mesoporous Encapsulated Chiral Nanogold for Use in Enantioselective Reactions. Angewandte Chemie International Edition, 2018.

DOI: 10.1002/anie.201811118

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201811118

 

除此之外,曲晓刚研究员课题组2018年在化学与生物学交叉研究领域还发表了一系列重要成果,由于内容较多,在此不一一列出。

 

曲晓刚研究员简介


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曲晓刚  中科院长春应化所研究员,博士生导师。国家杰青基金获得者(2002),英国皇家化学会会士(FRSC),J. Mater. Chem. B副主编,J. Inorg. Biochem. 编委。

 

学习和工作经历

1989-1995:中科院长春应化所研究生、获生物电化学专业博士学位,中科院院长奖。师从董绍俊研究员(TWAS院士)和陆天虹研究员

1996-1999:美国Universily of Mississippi Medical Center, School of Medicine, J. B.Chaires教授
2000-2002
:师从美国加州理工学院, NSF Laboratory for Molecular Sciences实验室主任诺贝尔奖获得者A H.Zewail教授
2006.12-2007.5:访问美国UCSB诺贝尔奖获得者Alan J. Heeger教授实验室开展生物分子识别合作研究,部分结果已联合发表
2002-至今:长春应化所稀土资源利用国家重点实验室,化学生物学实验室研究员,英国皇家化学会会士(FRSC),J. Mater. Chem. B副主编,J Inorg. Biochem.编委,吉林大学生科院兼职博士生导师,中国化学会生物物理化学专业委员会副主任,化学生物学专业委员会委员,中国稀土学会理事,中国生物物理学会理事。

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