Dr.Monica Guzman丨Tiffany Walling

纳米药物氧化铁纳米颗粒已经被FDA批准用于治疗贫血病，最近，美国科学家发现这种纳米药物有望用于治疗白血病。

铁：必不可少，也必不可多

一方面，人体需要Fe来促进血红蛋白传递氧气，并活化具有催化作用的蛋白质，以进行DNA修复、DNA合成、自由基无毒化以及许多其他必需的生理过程。

另一方面，由于Fe具有循环氧化还原的能力，也可以通过芬顿反应或其他化学反应来促进有毒自由基物种的形成，从而产生对DNA、蛋白质和脂质有害的活性氧和氮物种。

Fe对人体健康的双重性，决定了它必须在全身和细胞水平上得到严格控制，既不能太多，也不能太少，而且必须以非反应性的化学形式存在。在人体内，有三种蛋白质在调节Fe含量平衡中发挥着关键作用：

1）转铁蛋白。这是一种结合两个铁原子的循环糖蛋白，可作为铁递送载体；

2）转铁蛋白受体1（TFR1）。这种蛋白主要存在于在细胞表面，可与转铁蛋白结合，介导含铁的铁蛋白从细胞外进入细胞内；

3）铁转运蛋白（FPN），这种蛋白可将铁从细胞内泵出，输送到循环系统。

铁与肿瘤

相对于许多正常的生理过程和细胞，许多癌细胞对铁表现出更大的需求，这种需求的生物学原理颇为复杂，至今尚不明确。大量研究表明，癌细胞倾向于上调TFR1的表达，从而增加铁的摄取。癌细胞也会经常下调FPN的表达，从而减少铁外排，增加铁的保留量。那么，癌细胞中这种铁含量的调控是否代表一种全新的治疗机会：在铁过量时，癌细胞可能比正常细胞更容易积聚有毒自由基物种。

来自美国威尔康奈尔医学院的 Monica L. Guzman和 Jan Grimm团队以新一代铁剂纳米药物Ferumoxytol（Feraheme，纳米氧化铁）作为研究对象，发现铁在白血病中能够起到积极治疗作用。该成果于2019年3月25日发表在Nature Nanotechnology。

Ferumoxytol杀死癌细胞的可能机理输丨Nature

白血病新疗法

Ferumoxytol是一种由碳水化合物包覆的超顺磁氧化铁纳米胶体，直径约为6 nm，质量为731 kDa。美国食品和药物管理局（FDA）已批准静脉注射Ferumoxytol作为一种安全有效的贫血病治疗方法。

作者首次证明，白血病细胞通常表现出与其他癌症中相似的铁表型：与正常骨髓相比，大多数测试的白血病细胞系和来自髓样白血病（AML）患者的许多样本中FPN表达降低。他们进一步观察到，在具有低FPN的白血病细胞中，施加Ferumoxytol会增加细胞内铁含量并降低活力。

作者利用Ferumoxytol在治疗患有急性白血病小鼠模型，发现小鼠外周血，骨髓和脾脏肿瘤负荷减少，足以显著延长荷瘤小鼠的存活。令人惊讶的是，他们观察到的效果优于用阿糖胞苷（AraC，AML标准护理药物）治疗的小鼠中观察到的效果。除此之外，作者将源自三个独立患者的表达低FPN的AML肿瘤移植到小鼠中后，Ferumoxytol同样起到减少肿瘤负荷的功效。不过，对Ferumoxytol的反应仅限于表达低FPN的白血病。

小鼠模型治疗效果丨Nature

研究人员在免疫功能低下的小鼠中观察到这些结果的同时，伴随着血红素加氧酶的上调，有力证明了Ferumoxytol对氧化应激的直接作用，而不是通过调节免疫系统介导的间接作用，这种机制将被用于解释Ferumoxytol在乳腺癌，肝癌和肺癌中的抗肿瘤作用。

可能机理丨Nature

未来可期

该研究有助于进一步理解，癌细胞对铁的依赖性是否可以转化为一种积极的治疗手段。例如，通过高剂量抗坏血酸以依赖于具有氧化还原活性细胞铁的方式诱导氧化应激，正在临床上作为选择性靶向非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤的手段进行测试。使用小分子螯合剂结合铁并促进其氧化还原循环能力，也正在作为一种抗癌策略进行研究。

总之，这项研究成果为白血病治疗带来了全新的希望：

1）大多数抗癌疗法毒性较大，而Ferumoxytol毒性相对低得多，将其与其他抗白血病药物结合是具有现实意义。

2）由于Ferumoxytol已获得FDA批准，临床试验得以快速推进。

3）AML患者的治疗方法，选择有限且效果不佳，积极的治疗效果有可能对患者的生活产生有意义的改变。

4）Ferumoxytol在肿瘤成像中极具潜力，可能为其效用增加另一个维度。

当然，尽管前景乐观，但这项研究还只是以小鼠模型为研究对象，并没有人类患者得到治疗。Ferumoxytol到底能否为人类白血病治疗带来新突破，相信不久就会有结论。

参考文献：

1.Vicenta Trujillo-Alonso, Edwin C. Pratt, Jan Grimm, Monica L. Guzman et al. FDA-approvedferumoxytol displays anti-leukaemia efficacy against cells with low ferroportinlevels. Nature Nanotechnology 2019.

https://www.nature.com/articles/s41565-019-0406-1

2.Suzy V. Torti, Frank M. Torti. Winning the war with iron. Nature Nanotechnology2019.

https://www.nature.com/articles/s41565-019-0419-9