在人类病历表上，除了癌症、艾滋病之外，最难治愈的恐怕就是抑郁症、帕金森病、精神分裂症及阿尔兹海默症等一系列神经系统疾病。伴随着中国人口老龄化越来越严重，对帕金森病和阿尔兹海默症（俗称老年痴呆）等老年人群多发病症的积极治疗显得更加重要。
图丨《桃姐》电影剧照
要攻克这些神经系统疾病，就必须知道大脑是如何工作的。目前，各种植入式神经探针已经可以模拟并感知人类大脑处理信息的过程，在治疗重大疾病方面表现出诱人的前景。问题在于，目前所采用的神经探针大多是以刚性硅基或金属材料制作而成，且尺寸较大。微探针通过手术植入脑组织后，由于脑组织结构柔软，与神经微探针的尺寸和力学性能存在巨大差异，使得电极与脑组织之间发生相对微移动并引发炎症，最终导致刚性微电极难以对神经电信号进行长期稳定的读取。
因此，世界各国许多研究团队都在不断尝试如何减轻脑组织中长期植入的神经探针的神经炎症反应。解决神经探针的炎症，从而实现神经电信号的长期稳定读取，是脑科学领域的关键技术问题。
2019年3月27日，国家纳米科学中心方英研究员和中科院神经所李澄宇研究员带领的团队报道了一种全新的柔性神经流苏微电极，可通过高密度柔性神经流苏长期稳定地测量活体神经信号。相关论文“Elastocapillary self-assembled neurotassels for stable neuralactivity recordings”（《自组装柔性神经流苏对神经电活动的稳定测量》）发表在Science Advances，2019，5，eaav2842。论文第一作者是国家纳米科学中心的博士研究生管寿梁、助理研究员王晋芬和神经所的博士研究生顾晓炜，通讯作者是方英研究员和李澄宇研究员。
该工作的重大突破在于，创造性地发明了一种由上千根超细柔性神经纤维电极组成的神经流苏。每一根柔性神经纤维电极的横截面积只有3×1.5平方微米，达到了神经元轴突的尺寸，比目前国际上报道的最小尺寸还要小一个数量级。
柔性神经流苏微探针
巧妙地使用聚乙二醇这种常规材料发挥独特优势，是这项研究的另外一个亮点。作者将这种柔性神经流苏浸没在熔融的聚乙二醇液体中，在液体表面张力的作用下，上千根柔性神经纤维电极自组装形成高密度神经电极/聚乙二醇复合细丝。一方面，这种聚乙二醇保护的特殊结构极大地降低了手术植入过程中电极对脑组织的损伤；另一方面，聚乙二醇可在脑组织内降解代谢，超细柔性神经纤维电极能够原位对神经元进行跟踪，从而实现对清醒大脑内侧前额叶皮层中多个神经元电活动的精准测量。
更为重要的是，这种柔性神经流苏与脑组织的力学性能相匹配，因此形成了良好相容性的界面，有效避免炎症的发生，实现了对活体大脑神经元电活动的长期稳定记录。研究人员以小鼠模型为例，测试了这种神经探针在行为训练期间稳定记录小鼠神经元活动的能力，并进行了长达6周的稳定性对比实验。结果表明，植入5周后，硅探针周围引起明显的神经元密度损失，而植入的柔性神经流苏探针周围没有发现明显的神经元密度损失。作者认为，神经元与长期植入的柔性神经探针之间形成长期稳定的界面，是能够在长时间内记录稳定的神经元活动的关键。
(a)柔性神经流苏的自组装过程；(b)组装后的柔性神经流苏；(c)柔性神经流苏电极截面图；(d)柔性神经流苏对活体神经信号的长期稳定记录；(e)柔性神经流苏与脑组织的相容性界面。
研究人员进一步将柔性“神经流苏”电极植入小鼠的大脑内侧前额叶皮层，跟踪小鼠学习记忆嗅觉任务中的神经元变化。通过设计并进行有趣的任务训练，成功长期跟踪了工作任务期间内侧前额叶皮层的神经元活动。“神经流苏”电极相比传统微丝电极而言，能够更稳定地记录同一批神经元的信号。这将有助于获取更多有关小鼠在学习成绩上升过程中神经元发放特性变化的细节，对深入了解与认知功能相关的神经机制大有裨益。
(a) 小鼠嗅觉工作记忆任务的示意图 (b) 小鼠对于该嗅觉工作记忆任务的学习曲线(c) 神经流苏与传统微丝电极的性能对比 (d) 神经流苏对于同一个神经元稳定的跨天记录 (e) 两个神经元跨天变化发放特性的热图。 每一行表示对应该天的神经元电活动（利用基线进行归一化）。
这项研究为开发植入式神经探针提供了全新的解决方案，不仅将推动抑郁症、帕金森病、精神分裂症及阿尔兹海默症等一系列神经系统疾病的积极治疗，还为开发脑机接口（BCI）带来了全新的希望。随着脑科学的不断发展，相信在不久的将来，每一个人都可能成为阿凡达，通过意念控制机器，让失聪的人恢复部分听力，让残疾人恢复肢体系统都有望成为现实。
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参考文献：
S.Guan, J. Wang, X. Gu, Y. Zhao, R. Hou, H. Fan, L. Zou, L. Gao, M. Du, C. Li, Y.Fang, Elastocapillary self-assembled neurotassels for stable neural activityrecordings. Science Advances, 2019.
DOI:10.1126/sciadv.aav2842
http://advances.sciencemag.org/content/5/3/eaav2842
