哌啶是药物中最普遍的杂环核心。然而，尽管这些结构通常包含手性取代基，但没有用于合成对映体富集的取代的哌啶的稳健方法。当前的方法依赖于吡啶或C-H官能化的还原以提供外消旋混合物，然后必须对其进行拆分。为了解决这一挑战，David A. Nagib及其研究团队提出了对具有百年历史的霍夫曼-勒夫勒-弗雷塔格（HLF）反应的一种适应，该反应可能会提供这种特权杂环。这种方法将需要中断无环胺的区域选择性δC-H胺化作用，以代替在δ位置引入羰基当量。此外，首次需要以高立体选择性（对映体过量> 90％）安装此C-C键。为此，已经开发了用于远程，对映选择性C-C形成的催化方法。胺的这种C C-H氰化是通过手性Cu催化剂实现的，该催化剂既启动又终止分子内氢原子转移（HAT）机理。他们介绍了通过N中心自由基中继形成对映选择性δC-C的广泛范围和实用性，以及将所得对映体富集的d氨基腈转化为手性哌啶家族的方法。以及探索该HAT机制的化学，区域和对映选择性的实验，以立体选择性的方式扩展至其他δC-H功能化。

亮点：

1.    具有羰基当量（即腈）的胺的远程δC–H官能化；

2.    分子内H原子转移（HAT）的区域和对映选择性拦截；

3.    中断的Hofmann-Löffler-Freytag反应导致对映选择性C–C形成；

4.    由无环胺不对称合成β-芳基哌啶。

Zuxiao Zhang, Xin Zhang, David A. Nagib. Chiral Piperidines from Acyclic Amines via Enantioselective, Radical-Mediated δ C–H Cyanation. CHEMJOURNAL-D-19-00763.

DOI: 10.2139/ssrn.3429297

https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(19)30427-9