阿尔茨海默病的发病既有先天原因，也有后天原因。大约1-2%的患者为早发型，即在40-50岁已表现出相关症状，且发展迅速。这些患者通常有家族史，比如携带APP、PSEN1和PSEN2的突变。近日，美国哈佛医学院Yakeel T. Quiroz、Joseph F. Arboleda-Velasquez以及亚利桑那大学Eric M. Reiman的研究团队合作，报道了一例APOE3 Christchurch纯合子基因突变对常染色体显性遗传阿尔茨海默症具有抵抗性的病例。研究人员意外发现一名女性直到70多岁才开始出现认知能力下降，比其他家族成员晚了近三十年。在确认这名女性确实带有PSEN1 E280A突变后，研究人员又分析了其外显子组的其他部分，发现她还携带了两个拷贝的APOE3 R136S（APOE3ch）突变。他们通过Sanger测序证实了这一变异，并进一步梳理了她的基因组，发现APOE3ch最有可能是“幕后英雄”。 在体外研究中，Quiroz及其同事分别在重组APOE3蛋白、APOE3ch蛋白以及无APOE蛋白存在的条件下研究了Aβ聚集。他们发现，与APOE3蛋白相比，APOE3ch蛋白更不易引发Aβ聚集。突变所在的区域具有结合脂蛋白受体和硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）的功能，而他们发现APOE3ch结合肝素的能力有所改变。这一研究成果能够激发APOE相关药物和基因疗法的开发。

Joseph F. Arboleda-Velasquez, Francisco Lopera, Michael OHare, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature Medicine, 2019.

DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0611-3