治疗靶点的确定和相应药物的开发是治疗肺腺癌的一项艰巨任务，尤其是最恶性的没有可治疗的蛋白激酶突变的近端增殖性亚型。使用细胞SELEX生成的适配体，发现了一种新的肿瘤驱动蛋白，富含亮氨酸的五肽重复序列重复蛋白（LRPPRC），在最具致死性亚型的肺腺癌中特别过表达。靶向LRPPRC蛋白质敲低是用于不可治疗的LUAD（肺腺癌）的一种有前景的治疗策略。然而，LRPPRC主要位于线粒体，并被蛋白酶降解。当前的蛋白质敲低方法，例如靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC），在其通过不依赖蛋白酶体的方式降解的蛋白质的应用中存在局限性。在这里，中科院化学研究所方晓红研究团队设计了一种适体辅助的高通量方法，以筛选可直接与LRPPRC结合，破坏LRPPRC及其稳定伴侣蛋白的相互作用并导致线粒体蛋白酶降解LRPPRC的小分子。筛选出的化合物棉酚乙酸（GAA）是一种旧药，可以完成针对性LRPPRC抑制的新功能。即使使用LRPPRC阳性患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型，它也显示出显着的抗肿瘤作用。这项工作不仅扩展了适配体的应用，以筛选用于抗药性肺癌的小分子抑制剂，而且更重要的是，提供了一种新的策略来开发蛋白酶体系统以外的蛋白质敲除方法。

Wei Zhou, Guogui Sun, Zhen Zhang, Libo Zhao, Li Xu, Hongyu Yuan, Shumu Li, Zaizai Dong, Yongmei Song, and Xiaohong Fang. Proteasome-Independent Protein Knockdown by Small-Molecule Inhibitor for the Undruggable Lung Adenocarcinoma. Journal of the American Chemical Society,2019.

DOI: 10.1021/jacs.9b08777

https://doi.org/10.1021/jacs.9b08777