由于生理学对体内递送的影响在很大程度上还未被充分研究，临床mRNA递送仍然具有挑战性。例如，由脂质纳米颗粒(LNPs)递送的mRNA被认为可以治疗炎症，但炎症本身是否改变递送仍有待研究。由免疫，内吞和mRNA翻译之间的关系引出了这样的假设：Toll样受体4(TLR4)激活会减少LNP介导的mRNA递送。在此，美国乔治亚理工学院和埃默里大学医学院James E. Dahlman研究团队定量分析了在TLR4激活和不激活的情况下，LNP摄取，内体逃逸以及mRNA翻译。利用体内DNA条形码发现了一种新型LNP，以临床剂量向Kupffer细胞输送mRNA；与大多数LNP不同，这种LNP不优先靶向肝细胞。TLR4激活会阻断所有受试细胞类型的mRNA翻译，而不减少LNP摄取；抑制TLR4或其下游效应蛋白激酶R可改善递送。TLR4对i)LNP摄取和ii)翻译的不同影响表明TLR4的激活优于LNP靶向，即使在mRNA被递送到靶细胞后。鉴于近期使用mRNA调节炎症的临床试验，此研究突出了理解靶细胞和非靶细胞中炎症信号的必要性。更广泛地说，这表明向一种炎症性疾病递送mRNA的LNP可能不会向另一种炎症性疾病传递mRNA。

Melissa P. Lokugamage, Zubao Gan, Chiara Zurla, et al. Mild Innate Immune Activation Overrides Efficient Nanoparticle‐Mediated RNA Delivery. Adv. Mater., 2019.

https://doi.org/10.1002/adma.201904905