近年来，为了克服BRAF和MEK抑制剂联合治疗带来的获得性耐药性，利用ATP竞争性抑制剂靶向ERK已成为临床上非常有潜力的策略。在这项研究中，德克萨斯大学奥斯汀分校Kevin N. Dalby研究团队探索了一种靶向ERK的D-招募位点(DRS)的替代策略。DRS是位于活性位点远端的保守区域，它介导ERK-蛋白质相互作用。他们证明小分子BI-78D3与ERK2的DRS结合，并与囊内保守的半胱氨酸残基(C159)形成共价加合物，破坏体内信号传导。BI-78D3不共价修饰p38MAPK，JNK或ERK5。BI-78D3促进含有BRAF V600E突变的BRAF抑制剂耐药黑色素瘤细胞的凋亡。这些研究为设计涉及ERK的蛋白质-蛋白质相互作用的调节剂提供了基础，有可能影响ERK信号传导动力学，诱导ERK依赖性肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。

Tamer S. Kaoud, William H. Johnson, Nancy D. Ebelt, et al. Modulating multi-functional ERK complexes by covalent targeting of a recruitment site in vivo, Nat. Commun. 2019.

https://doi.org/10.1038/s41467-019-12996-8