腺相关病毒(AAV)衣壳可以提供变革性的基因治疗，但我们对AAV生物学的了解仍然不完整。近日，美国哈佛医学院George M. Church和Eric D. Kelsic的研究团队合作，通过全面解析AAV的衣壳适应性图谱，发现一个关键基因并能够实现机器指导的设计。研究人员生成了完整的一阶AAV2衣壳适应性图谱，描述了跨多个与体内递送相关的功能的所有单密码子取代、插入和缺失。研究人员在VP1区域发现了一个移码基因，该基因表达与膜相关的辅助蛋白，其通过竞争性排斥作用限制了AAV的产生。突变分布揭示了表面暴露和掩埋残基的重要性，并且一些表型图谱定义了大多数变异。最后，研究人员通过算法设计和实验验证了多种体内靶向衣壳库，其可行性远超过随机诱变方法。这些结果证明了系统诱变解密复杂基因组的能力以及经验性机器指导蛋白质工程的潜力。

Pierce J. Ogden, Eric D. Kelsic, Sam Sinai, et al. Comprehensive AAV capsid fitness landscape reveals a viral gene and enables machine-guided design. Science, 2019.

DOI: 10.1126/science.aaw2900

https://science.sciencemag.org/content/366/6469/1139