虽然人类遗传学研究发现许多与血脂水平相关的易感基因，但这些基因的生理和分子功能尚未完全阐明。近日，美国哈佛大学Chad A. Cowan和Haojie Yu的研究团队合作，发现GPR146缺陷可预防高胆固醇血症和动脉粥样硬化。研究人员证明孤儿G蛋白偶联受体146（GPR146）通过激活细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导途径来促进肝固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）的活性，从而调节肝极低密度脂蛋白（VLDL）分泌，随后循环的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酸酯（TG）水平。值得注意的是，GPR146缺乏症可在野生型和LDL受体（LDLR）缺乏症小鼠中大幅降低血浆胆固醇水平。最后，在雄性和雌性LDLR缺陷的小鼠中，GPR146去除后，主动脉粥样硬化病变分别减少了90％和70％。综上所述，这些发现概述了GPR146/ERK信号轴在全身胆固醇代谢中的调节作用，并表明抑制GPR146可能是降低血浆胆固醇水平和动脉粥样硬化的有效策略。

Haojie Yu, Antoine Rimbert, Alice E. Palmer, et al. GPR146 Deficiency Protects against Hypercholesterolemia and Atherosclerosis. Cell, 2019.

DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.034

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31211-5