B细胞淋巴瘤超大型（BCL-XL）是一个有效的肿瘤靶点。然而，靶向和剂量限制性血小板减少限制了BCL-XL抑制剂（如ABT263）作为安全有效的抗癌药物的使用。近日，美国佛罗里达大学Daohong Zhou和Guangrong Zheng的研究小组合作，发现选择性的BCL-XL蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂具有安全有效的抗肿瘤活性。为了降低ABT263（靶向BCL-XL抑制剂）的毒性，研究人员将其改造为DT2216，这是一种人B细胞淋巴瘤-XL （BCL-XL）蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），将BCL-XL靶向Von Hippel-Lindau（VHL）E3连接酶进行降解。体外实验表明DT2216对各种BCL-XL依赖的白血病和癌细胞具有更强的杀伤力，但对血小板毒性却比ABT263小得多，这是因为VHL在血小板中的表达较少。在体内，DT2216无论是作为单一用药或与其他化疗药联合使用，都可有效抑制多种异种移植瘤的生长，但不会引起明显的血小板减少症。这些发现证明了使用PROTAC降低靶标药物毒性并为之前不可用药的靶点提供了治疗的前景。此外，DT2216可以开发为靶向BCL-XL安全的一线抗癌药。
Sajid Khan, Xuan Zhang, Dongwen Lv, et al. A selective BCL-X L PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity. Nature Medicine, 2019.
DOI: 10.1038/s41591-019-0668-z
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0668-z
