HIV-1疫苗开发的一个主要目标是设计诱导广泛中和抗体（bnAbs）的免疫原。然而，人类的疫苗接种并没有导致亲和力成熟和有效的HIV-1 bnAbs的诱导。为了设计有效的疫苗策略，我们先前通过中和抗体的发展确定了从急性感染中筛选出的HIV-1 bnAbs的成熟途径。在它们的进化过程中，bnAbs获得了大量不可能的氨基酸替换，这是由于激活诱导的胞苷脱氨酶（一种负责抗体突变的酶）很少针对可变区序列的核苷酸突变所致。一个不可能的突变子集对于广泛的中和活性是必不可少的，它们的获得是bnAb发展的一个关键障碍。
基本原理
目前基于bnAb谱系的疫苗策略可以在动物模型中启动bnAb谱系的发育，但还没有特别引起中和广度所需的不可能的突变。诱导bnAbs需要疫苗策略，特别是与bnAb前体结合，然后为广泛中和活性所需的不可能的突变进行选择。我们假设免疫原与bnAb B细胞前体具有中到高亲和力，与获得不可能突变的前体具有更高亲和力，接种疫苗可以启动bnAb B细胞系，并选择bnAb发育所需的关键不可能突变。
成果简介
近日，美国杜克大学医学院Kevin O. Saunders、Barton F. Haynes与哈佛医学院Frederick W. Alt的研究人员合作，通过工程化B细胞成熟，实现针对性地选择HIV特异性抗体突变。研究人员在人bnAb前体敲除小鼠和野生型猕猴中诱导了血清中和HIV-1抗体，用以选择不可能的突变。研究人员设计了两种HIV-1包膜免疫原，结合CD4结合位点或V3聚糖bnAb系的前体B细胞。在体外，这些免疫原与bnAb前体的结合更为强烈，一旦前体获得所需的不可能的突变。以免疫原为靶点的CD4结合位点免疫猕猴诱导的CD4结合位点血清中和抗体。在人bnAb前体敲除小鼠中诱导的抗体序列编码对bnAb发育至关重要的功能性不可能突变。在bnAb前体敲除小鼠中，研究人员分离出一种疫苗诱导的单克隆抗体，该抗体具有功能上不可能的突变，能够中和多个HIV-1全球分离物。bnAb前体、bnAb和疫苗诱导抗体的结构揭示了获得不可能的突变在识别HIV-1包膜中的确切作用。因此，该免疫原在猕猴和敲除小鼠身上引起抗体反应，表现出新生的广泛中和抗体的突变模式、结构特征或中和特性。
图1 克服体细胞突变障碍，促进广泛中和HIV-1抗体（bnAb）的发展
结论
该研究证明了靶向选择不可能的突变来指导抗体亲和力成熟的概念。此外，本研究还提出了一个合理的免疫原序贯设计策略，以避开HIV-1 bnAb疫苗诱导的困难障碍。本文研究表明，免疫原在抗体成熟阶段应表现出亲和力的差异，在这些阶段，不可能的突变对所需的抗体功能是必要的。这种通过免疫原设计选择特异性抗体核苷酸的策略可应用于针对其他病原体的B细胞系，在这些细胞系中，保护性抗体反应需要引导亲和力成熟。
参加文献及原文链接
Kevin O. Saunders, Kevin Wiehe, Ming Tian, et al. Targeted selection of HIV-specific antibody mutations by engineering B cell maturation. Science, 2019.
DOI: 10.1126/science.aay7199
https://science.sciencemag.org/content/366/6470/eaay7199
