抑制Menin（MEN1）和MLL（MLL1、KMT2A）相互作用是MLL-r白血病的潜在治疗策略。近日，美国波士顿儿童医院Scott A. Armstrong的研究小组，合成出一个Menin-MLL的抑制剂，其能够在MLL重排白血病模型中诱导特异性染色质改变并根除疾病。基于结构的设计，研究人员产生了有效的、高选择性的、可口服生物利用的小分子抑制剂VTP50469。带有MLL重排的细胞系对VTP50469有选择性的反应。VTP50469使Menin脱离了蛋白质复合物，并抑制了某些基因上MLL的染色质占位。MLL结合的丧失导致基因表达、分化和凋亡的改变。使用VTP50469治疗时，患有MLL重排（MLL-r）急性髓细胞性白血病或MLL-r急性淋巴细胞性白血病（ALL）的患者异种移植（PDX）模型显示出白血病负担显著降低。 治疗后多只植入了MLL-r ALL的小鼠保持无病状态超过1年。这些数据表明，该方法可快速转化为临床试验。

Andrei V. Krivtsov, Kathryn Evans, Jayant Y. Gadrey, et al. A Menin-MLL Inhibitor Induces Specific Chromatin Changes and Eradicates Disease in Models of MLL-Rearranged Leukemia. Cancer Cell, 2019.

DOI: 10.1016/j.ccell.2019.11.001

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30521-5