RIPK1的激活可控制TNF介导的凋亡、坏死和炎症通路。caspase-8通过对D324和D325残基后的人和小鼠RIPK1的裂解，将RIPK1激酶区域从中间区域和死亡区域中分离出来。小鼠RIPK1中的D325A突变在小鼠发育过程中导致胚胎致死。然而，阻断caspase-8介导的RIPK1在人RIPK1激活上的裂解的功能重要性尚不清楚。近日，浙江大学生命科学研究院周青课题组与哈佛大学医学院袁钧英课题组、复旦大学附属儿童医院王晓川课题组合作，揭示了一种显性自身免疫疾病由RIPK1切割位点突变所引起。我们鉴定了两个家族的RIPK1 (D324V和D324H)的变体，它们以常染色体显性方式导致复发性发热和淋巴结病的明显症状。在病人PBMC细胞和小鼠MEFs细胞中研究发现，RIPK1突变细胞对TNF诱导的细胞凋亡和细胞程序性坏死更加敏感，并且可以诱导产生显著上调的IL-6、TNF等炎症因子。这些变化都依赖于RIPK1的激酶活性，可以通过RIPK1激酶抑制剂Nec-1s缓解。有趣的是，与病人PBMC相反，病人的皮肤成纤维细胞表现出对TNF诱导的细胞死亡抵抗，而且对其他刺激如LPS、TRAIL诱导的细胞死亡以及Erastin、RSL3等诱导的铁死亡也有抵抗作用。进一步研究发现，病人成纤维细胞RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽（GSH）含量高，活性氧（ROS）含量低，这些变化部分解释了成纤维细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示病人成纤维细胞为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
Panfeng Tao, Jinqiao Sun, Zheming Wu, et al. A dominant autoinflammatory disease caused by non-cleavable variants of RIPK1. Nature, 2019.
DOI: 10.1038/s41586-019-1830-y
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1830-y
