UBE3A基因的破坏会导致AS。虽然AS模型小鼠具有相关的突触功能障碍和可塑性随异常行为而改变,但尚不清楚相似或其他机制是否会导致AS患者出现神经网络过度活跃和癫痫易感性。近日,新加坡国立大学Hyunsoo Shawn Je、新加坡国立神经研究所Alfred Xuyang Sun等人,合作发现人类Angelman综合征(AS)神经元模型中的钾通道功能异常。使用人类神经元和大脑类器官体,研究人员证明,泛素蛋白连接酶E3A(UBE3A)通过泛素介导的钙依赖性和电压依赖性大型钾离子(BK)通道降解来抑制神经元过度兴奋。研究人员提供的证据表明,增加的BK通道活动表现为单个神经元的内在兴奋性增加以及随后的神经网络同步。BK拮抗剂使人和小鼠神经元的神经元兴奋性正常化,并改善了AS小鼠模型的癫痫发作敏感性。这些发现表明,BK通道病是AS癫痫的基础,并证明能够使用人类细胞来模拟人类发育疾病。
Alfred Xuyang Sun, Qiang Yuan, Masahiro Fukuda, et al. Potassium channel dysfunction in human neuronal models of Angelman syndrome. Science, 2019.
DOI: 10.1126/science.aav5386
https://science.sciencemag.org/content/366/6472/1486