DNA和RNA聚合酶沿其双链底物的易位导致DNA超螺旋。这种扭转应力会促进包括三向DNA连接(TWJ)在内的螺旋结构的形成，这些螺旋结构可以阻止DNA交换并导致DNA损伤。尽管细胞已经进化出多种机制来阻止这种结构的积累，但通过特定配体稳定TWJ，为高水平转录和复制的细胞(如癌细胞)触发DNA损伤提供了机会。在此，法国勃艮第大学分子化学研究所David Monchau、巴黎萨克莱大学Anton Granzhan、图卢兹大学Sébastien Britton等人开发了一系列氮杂密码子基的TWJ配体，在体外详细表征了它们与TWJ的相互作用特性，并证明了它们在快速分裂人类癌细胞时触发DNA损伤的能力。同时还证明了TWJ配体在与DNA修复抑制剂结合后，可适用于化学诱导的合成致死策略，从而为癌症的创新药物组合铺平了道路。

Katerina Duskova, Pauline Lejault, Élie Benchimol, et al. DNA Junction Ligands Trigger DNA Damage and Are Synthetic Lethal with DNA Repair Inhibitors in Cancer Cells. J. Am. Chem. Soc., 2019.

https://doi.org/10.1021/jacs.9b11150