CDK7是细胞周期和基因转录的中央调节器。但是，对其基因组不稳定性和癌症免疫力的影响知之甚少。近日，美国纽约大学朗格尼医学中心Kwok-Kin Wong等研究人员，发现细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的抑制增强了基因组的不稳定性，从而在小细胞肺癌（SCLC）中触发抗肿瘤免疫。使用选择性的CDK7抑制剂YKL-5-124，他们证明抑制CDK7主要破坏细胞周期进程，并诱导DNA复制压力和SCLC中的基因组不稳定，同时触发免疫反应信号传导。这些肿瘤内在事件激发了由T细胞引发的强大的免疫监视程序，通过增强免疫检验点的封闭进一步增强了免疫监视程序。 YKL-5-124与抗PD-1的结合在SCLC的多种高度侵袭性小鼠模型中占据着显著的生存优势，为由CDK7抑制剂和免疫疗法组成的新联合疗法提供了理论依据。

亮点

1、CDK7抑制破坏细胞周期和DNA复制，诱导基因组不稳定

2、CDK7抑制剂YKL-5-124激活IFN-g信号并诱导TNF-a和CXCL9/10

3、YKL-5-124具有较强的免疫功能，抗PD-1可进一步改善免疫功能

4、YKL-5-124联合抗PD-1及化疗可改善肿瘤反应

Hua Zhang, Camilla L. Christensen, Ruben Dries, et al. CDK7 Inhibition Potentiates Genome Instability Triggering Anti-tumor Immunity in Small Cell Lung Cancer. Cancer Cell, 2019.

DOI: 10.1016/j.ccell.2019.11.003

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30523-9