对于简单的细胞系统,科学家已经建立了使用诸如细胞热位移测定法(CETSA)之类的方法来监测药物-靶标相互作用的方法,但在体内仍然具有挑战性。近日,德国葛兰素史克公司Giovanna Bergamini、Marcus Bantscheff、欧洲生物学实验室Mikhail M. Savitski等研究人员,报道了组织热蛋白质组分析(tissue-TPP)技术,它通过使用定量质谱检测蛋白质热稳定性的变化来测量小分子药物与药物治疗动物组织样品中蛋白质的结合。研究人员报告了器官特异性、蛋白质组范围的热稳定性图,并得出了大鼠肝、肺、肾和脾中非共价组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他和小鼠睾丸中B-Raf抑制剂维罗非尼的靶标概况。此外,研究人员设计了血液CETSA和血液TPP,并将其用于直接测量全血中帕比司他和BET家族抑制剂JQ1的靶向和脱靶情况。帕比司他的血液TPP分析证实了其与已知靶标的结合,还揭示了锌指转录因子ZNF512的热稳定性。这些方法将有助于阐明体内药物作用的机制。
Jessica Perrin, Thilo Werner, Nils Kurzawa, et al. Identifying drug targets in tissues and whole blood with thermal-shift profiling. Nature Biotechnology, 2020.
DOI: 10.1038/s41587-019-0388-4
https://www.nature.com/articles/s41587-019-0388-4