发病于年龄不到50岁的YOPD约占所有帕金森氏病病例的10％，尽管有些病例与已知的基因突变有关，但大多数病例与已知的基因突变无关。近日，美国西达-赛奈再生医学研究所C. N. Svendsen等研究人员，从对照个体和没有已知突变的年轻发病的帕金森氏病（YOPD）患者中产生了诱导性多能干细胞。分化为含有多巴胺神经元的培养物后，来自YOPD患者的多能干细胞显示出可溶性α-突触核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα的积累增加，以及溶酶体膜蛋白（如LAMP1）的丰度降低。溶酶体功能的测试激活因子表明，特定的佛波酯（例如PEP005）可降低α-突触核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα的水平，同时增加LAMP1的丰度。有趣的是，α-突触核蛋白的减少是通过蛋白酶体降解而发生的。将PEP005递送至小鼠纹状体也降低了体内α-突触核蛋白的产生。诱导型多能干细胞来源的多巴胺能培养物在没有已知帕金森氏病相关突变的YOPD患者中表现出相应特征，这表明该疾病可能还有其他遗传因素。这个特征可通过特定的佛波醇酯正常化，从而使其成为有希望的治疗候选物。

A. H. Laperle, S. Sances, N. Yucer, V. J. Dardov, et al. iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates. Nature Medicine, 2020.

DOI: 10.1038/s41591-019-0739-1

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0739-1