人体内大麻素系统主要通过激活大麻素受体CB1和CB2来调节多种生理过程。它们高度相似的序列、激动剂的低选择性以及缺乏激活和G蛋白偶联相关知识阻碍了其治疗应用的发展。重要的是，由于缺少该受体的结构信息，这大大阻碍了以CB2为靶点的选择性激动剂药物的开发，该药物可用于治疗炎症和因CB1失活产生的神经性疼痛。有鉴于此，上海科技大学刘志杰和华甜等研究人员，解析了Gi与合成大麻素CB2和CB1相结合复合物的冷冻电镜结构，以及CB2与激动剂结合的晶体结构。

本文要点:

1）确定了CB2-AM12033- G _i、CB1-AM841-G _i和CB2-AM12033的三维结构。

2）鉴定了CB1和CB2选择性G蛋白的结构证据。

3）MD模拟揭示了HU308在CB2和CB1中的独特结合行为。

4）发现胆固醇分子作为CB1的内源性变构调节剂。

研究人员的结果揭示了多种激活和信号传导机制、为研发CB2选择性激动剂提供了结构基础以及意外发现胆固醇与CB1存在相互作用，提示其内源性变构调节作用；这些具有重要的科学和治疗意义。

参考文献：

Tian Hua et al. Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-Gi Complex Structures, Cell, 2019.

DOI：10.1016/j.cell.2020.01.008

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30055-6