要解决持续的抗生素危机，需要发现具有新颖作用机制的化合物，这些化合物能够治疗耐药性感染。许多抗生素均来自细菌产生的专门代谢产物，特别是放线菌家族的代谢产物。尽管放线菌提取物传统上是利用基于活性的平台进行筛选的，但由于已知化合物频繁重新发现，这种方法已不占优势。有鉴于此，加拿大麦克马斯特大学Gerard D. Wright等研究人员，揭示抑制肽聚糖重塑的抗生素进化指导发现。
本文要点
1）利用伴有已知的抗性决定簇生物合成基因的系统发育来预测可能具有新生物活性的抗生素糖肽家族的不同成员。
2）利用这些预测，他们发现了一种新的功能模式的糖肽抗生素新功能类中的两个成员，即已知的糖肽抗生素补全他汀和一种新发现的化合物，称为Corbomycin。
3）他们表示通过结合肽聚糖、补全他汀和Corbomycin阻断自溶素的作用，自溶素是生长过程中细胞壁重塑所必需的肽聚糖水解酶。
4）在皮肤MRSA感染的小鼠模型中，Corbomycin和Complestatin的抗药性水平较低，可有效减少细菌负荷。
这一策略提供了关于非核糖体肽合成酶结构域的分组和位置的信息，以及用于纯化Coromycin的重要结构预测。重要的是，与以前的方法不同的是，该研究还将重点放在了明显缺乏某种抗性机制的BGC上。虽然识别出的化合物的生物活性不能事先预测，但这一策略优先考虑那些更有可能具有新作用模式的化合物。
参考文献：
Elizabeth J. Culp, et al. Evolution-guided discovery of antibiotics that inhibit peptidoglycan remodelling, Nature, 2019.
DOI：10.1038/s41586-020-1990-9
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1990-9
