具有生物活性的环状烷基胺的合成通常需要经由多步反应，并且需要在反应中加入并脱除保护基，一些研究中实现了对这种过程的简化，比如通过C-H键活化对有机胺进行活化，但是对未保护的胺进行修饰多个官能团，目前为止还没有相关可行方法。佛罗里达大学Daniel Seidel等发现了一种方法实现同时对环状二级有机胺的三官能团取代反应。在该方法中，分子首先经过锂化与酮氧化剂作用，生成瞬态亚胺物种，随后转化为环内1-氮杂烯丙基阴离子（endocyclic 1-azaallyl anion）。这个瞬态亚胺物种随后可以生成β取代，α、β双取代，α、β、α’三取代产物。本方法中特别重要的是原位生成环内1-氮杂烯丙基阴离子中间体物种。

本文要点：

(1）二级环状胺的β官能团化。1.5倍二级环状胺分子和1.5倍n-BuLi在乙醚中于-78 ℃中反应5 min，随后加入1.5倍PhCOCF₃，于15 min升温到0 ℃。在0 ℃中加入1.5倍LDA还原剂反应1 h，随后加入1倍溴化物反应5 h。加入4倍NaBH₄和MeOH，升温至室温，反应1 h，得到β位取代的环状胺分子。通过加入3倍量的(Boc)₂O，实现将二级N上的N-H键保护。该反应对多种苄基溴物种有兼容性（甲基、氰基、氟、甲氧基、氧杂环、酯基、双键），一般能得到中等收率。

(2）二级环状胺的α，β双官能团化。1.5倍二级环状胺分子和1.5倍n-BuLi在乙醚中于-78 ℃中反应5 min，随后加入1.5倍PhCOCF₃，于15 min升温到0 ℃。在0 ℃中加入1.5倍LDA还原剂反应1 h，随后加入1倍溴化物反应5 h。加入3.5倍携带官能团的有机锂试剂降温至-78 ℃反应2 h，升温至室温，得到α，β位双取代的环状胺分子。产物一般为中等收率，并且具有一定的d.r.构型选择性。

(3）二级环状胺的α，β，α’三官能团化。在二级环状胺的α，β双官能团化反应后，降温至-78 ℃，加入2.5倍PhCOCF₃并反应5 min，随后加入3.5倍携带官能团的有机锂试剂反应2 h，升温至室温，得到α，β，α’三官能团化的产物分子，展现了低至中等收率。

参考文献

Weijie Chen; Anirudra Paul; Khalil A. Abboud; Daniel Seidel*

Rapid functionalization of multiple C–H bonds in unprotected alicyclic amines

Nature Chemistry 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0438-z

https://www.nature.com/articles/s41557-020-0438-z