免疫逃逸是癌症治疗的主要障碍。逃避的常见机制包括由MHC-1的突变或杂合性丧失引起的抗原呈递受损，这与免疫检查点封锁（ICB）治疗的耐药性有关。有鉴于此，美国纽约大学医学院Alec C. Kimmelman、加州大学旧金山分校Rushika M. Perera等研究人员，发现自噬通过降解MHC-I来促进胰腺癌的免疫逃逸。

本文要点

1）在PDAC中，MHC-1分子通过涉及自噬货物受体NBR1的自噬依赖性机制选择性靶向溶酶体降解。PDAC细胞在细胞表面显示MHC-1的表达降低，而在自噬体和溶酶体中表现出主要的定位。明显地，自噬的抑制恢复了MHC-1的表面水平，并导致改善了抗原呈递，增强了抗肿瘤T细胞反应并降低了同源宿主小鼠的肿瘤生长。

2）因此，通过消耗CD8+T细胞或减少MHC-1的表面表达来逆转自噬抑制的抗肿瘤作用。通过遗传途径或药理上利用氯喹来抑制自噬能够与双重ICB治疗（抗PD1和抗CTLA4抗体）产生协同作用，并导致增强的抗肿瘤免疫应答。

这些发现证明了自噬或溶酶体功能增强在免疫逃逸中的作用，即通过选择性靶向MHC-1分子进行降解，并为自噬抑制和双重ICB治疗相结合提供了理论依据，从而可作为靶向PDAC的治疗策略。

参考文献：

Keisuke Yamamoto, et al. Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. Nature, 2020.

DOI：10.1038/s41586-020-2229-5

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2229-5