从头设计蛋白质的最终目的是创造具有新生物学功能的蛋白质。从结构的角度来看，这仍然是一个挑战，因为天然蛋白质中的大多数生物功能是由不规则和不连续的结构基序介导的。相比之下，最新的蛋白质设计技术在设计高度规则的结构方面表现突出。因此，迄今为止设计的大多数从头设计蛋白质要么是无功能的，要么是由规则的、连续的二级结构编码的现有功能。

从头设计蛋白的一个有前景的应用是在疫苗设计中，更具体地说，是在天然蛋白的环境之外模拟病毒表位的蛋白质的设计。这些蛋白质作为免疫原，在体内诱导靶向病毒中和抗体（nAbs）方面显示出良好的前景。迄今为止，以表位为中心的免疫原仅限于规则且连续的单个表位，极大地限制了它们在疫苗设计领域的潜力。

成果简介：

设计具有复杂功能基序的蛋白质的一个主要瓶颈是在已知的结构库中缺少合适的设计模板。有鉴于此，瑞士洛桑联邦理工大学Bruno E. Correia等人提出了一种组装蛋白质拓扑以适应功能基序的策略，其最终目的是使从头设计蛋白质具有复杂结构基序成为可能。研究人员试图应用这种方法来开发一种免疫原鸡尾酒，以呈现呼吸道合胞病毒（RSV）融合蛋白（RSVF）的三个主要抗原性位点，目的是诱导nAbs通过精确定义的表位发挥作用。

设计方法

研究人员介绍了一种称为TopoBuilder的蛋白质设计算法，利用该算法可以设计出具有复杂结构基序的针对抗原决定簇的免疫原。

效果显著

在体内，免疫原的鸡尾酒制剂（“Trivax”）诱导了针对三个确定表位的平衡抗体反应，单次加强免疫后，在小鼠和非人类灵长类动物（NHP）中产生了中和血清水平。Trivax引发了针对靶抗原位点的明显集中的免疫反应。此外，当在预融合RSVF给药后用作增强免疫原时，与预融合RSVF增强免疫相比，Trivax可以显著地重塑血清成分，导致更高比例的表位特异性抗体和更高的抗体反应质量。

Trivax1在NHP中的免疫原性

总体而言，该设计方法为疫苗和治疗性抗体的开发提供了靶向特定表位的可能性，并且更广泛地，它将适用于显示复杂功能基序的从头蛋白的设计。

参考文献：

Sesterhenn F, et al. De novo protein design enables the precise induction of RSV-neutralizing antibodies. Science. 2020;368(6492):eaay5051.

DOI: 10.1126/science.aay5051

https://science.sciencemag.org/content/368/6492/eaay5051