三阴性乳腺癌(TNBC) 是最具侵袭性的乳腺癌亚型，而化疗耐药是治疗TNBC的主要障碍。在此，美国南卡罗来纳大学Ozgur Sahin等人通过在体内发展化疗耐药的TNBC肿瘤，并通过RNA测序鉴定它们的转录本，确定缺氧诱导的ECM重塑因子赖氨酰氧化酶(LOX)是化疗耐药的关键诱导剂。

本文要点：

1）抑制LOX可减少胶原交联和纤维粘连蛋白组装，增加药物穿透性，下调ITGA5/FN1的表达，从而抑制FAK/Src信号转导，诱导细胞凋亡和对化疗的再敏感。同样，抑制FAK/Src也会导致化疗增敏。这些效应在3D培养的细胞系、肿瘤器官、耐化疗的异种移植、同基因肿瘤和PDX模型中都观察到了。

2）靶向HIF1A、LOX和ITGA5的缺氧抑制的miR-142-3p再表达，可进一步抑制HIF-1α/LOX/ITGA5/FN1轴。值得注意的是，较高的LOX、ITGA5、FN1或较低的miR-142-3p水平与接受化疗的TNBC患者的生存期较短相关。这些结果为开发和检测LOX抑制剂以克服TNBC患者的化疗耐药提供了强有力的临床前理论基础。

Ozge Saatci, et al. Targeting lysyl oxidase (LOX) overcomes chemotherapy resistance in triple negative breast cancer, Nat. Commun., 2020.

DOI: 10.1038/s41467-020-16199-4

https://doi.org/10.1038/s41467-020-16199-4