随着肥胖型2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病率的持续增加，对药物治疗的需求变得迫切。然而，为这些慢性疾病寻找和开发新的治疗策略的努力与安全性的需要相平衡，阻碍了临床翻译。这两种疾病的共同病理之一是肝脏中Notch信号通路的不适应性重新激活。γ-分泌酶抑制剂的缺口拮抗可有效抑制NASH的肝糖生成，减轻肝纤维化，但其肝外副作用，尤其是杯状细胞化生，限制了其治疗效果。有鉴于此，美国加利福尼亚大学的Zhen Gu和美国哥伦比亚大学的Li Qiang、Utpal B. Pajvani等研究人员，开发了一种纳米颗粒介导的递送系统来靶向肝脏γ分泌酶抑制剂(GSI NPs)。

本文要点

1）GSI NP的应用减少了饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏葡萄糖的产生，并减轻了喂食NASH引起的饮食的小鼠的肝纤维化和炎症，没有明显的胃肠道毒性。

2）通过改变给药方法，这些结果为改变以前不能耐受的药物的用途提供了概念验证，以解决肥胖引起的T2DM和NASH临床环境中未得到满足的需求。

参考文献：

Lauren R. Richter, et al. Targeted Delivery of Notch Inhibitor Attenuates Obesity-Induced Glucose Intolerance and Liver Fibrosis. ACS Nano, 2020.

DOI：10.1021/acsnano.0c01007

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.0c01007