人类的基因对个体的健康问题有何联系？一些因素的作用超出了研究者回答该问题的能力。首先，遗传变异（genetic variation）的理解需要对大规模的序列进行分析，因为人具有大量的罕见变异。其中大部分的罕见变异没有影响，其中只有少量的遗传变异会导致遗传病；其次，主要的遗传变异源自于对单核苷酸变异（single nucleotide variant, SNVs）中的研究结果，但是超过50个核苷酸长度的结构变异（structural variant）对生理特征的影响才是产生疾病的主要原因；最后，对蛋白质编码序列之外的变异情况缺乏了解。
目前，Nature上同时刊发了4篇文章，通过基因组聚集数据库（genome aggregation database， gnomAD）对这些问题进行阐释。博尔德市Inscripta数字基因工程公司Deanna M. Church对此在Nature上刊发了新闻报道。基因组聚集数据库计划是外显子组聚集数据库计划（exome aggregation consortium，ExAC）的后续计划。ExAC计划通过对超过60000个个体的外显子的遗传变异进行编目。ExAC实现了对多个不同的计划中的数据进行共享。
Karczewski等对gnomAD中的125748个外显子和15708个全基因组进行描述。
Cummings等对不耐pLoF的基因携带变体无关紧要的原因进行解释，作者发现当个体在“不耐受”基因中携带pLoF时，变体通常会表现在外显子中，并限制了影响能力。
（2）
Minikel等对pLoF数据库对提高你鉴定药物分子的基因靶点能力进行阐释，当对具有两种pLoF变体的个体进行监测，当个体同时在特定性状中的表达有变化时，说明该基因可能作为药物靶点。
（3）
Collins等发现通过gnomAD能够生成结构变体的目录，产生了多大300000高质量的结构变体，并将结构变体和生理特征之间建立关系。分析结果显示，非编码序列中的自然选择而不是结构变体控制了基因表达过程，同时自然选择在蛋白质编码区域展现更强的作用。这个结果说明，相对于编码区域，在非编码区域中能够容忍更多的变体。作者同时发现，结构变体占据了1/4的蛋白截断过程。对结构变体、单核苷酸变异、基因表达的分析，对个体的基因组的破译有至关重要的作用。Collins等朝着这个方向实现了重要进步。
参考文献
1. Deanna M. Church*
Thousands of human sequences provide deep insight into single genomes，Nature 2020, 581, 385-386
DOI：10.1038/d41586-020-01485-4
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01485-4
2. Karczewski, K.J., Francioli, L.C., Tiao, G. et al.
The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature 2020, 581, 434–443
DOI：10.1038/s41586-020-2308-7
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2308-7
3. Cummings, B.B., Karczewski, K.J., Kosmicki, J.A. et al.
Transcript expression-aware annotation improves rare variant interpretation. Nature 2020, 581, 452–458
DOI：10.1038/s41586-020-2329-2
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2329-2
4. Minikel, E.V., Karczewski, K.J., Martin, H.C. et al.
Evaluating drug targets through human loss-of-function genetic variation. Nature 2020, 581, 459–464
DOI：10.1038/s41586-020-2267-z
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2267-z
5. Collins, R.L., Brand, H., Karczewski, K.J. et al.
A structural variation reference for medical and population genetics. Nature 2020, 581, 444–451
DOI：10.1038/s41586-020-2287-8
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2287-8
