酮是有机化学中重要的官能团，酮的合成需要的原料通常有较高的反应活性，并且难以大量获得。与之相比，酰胺的合成中在药物化学中广泛使用，因为合成酰胺的底物范围广泛。威斯康星大学麦迪逊分校Daniel John Weix、特拉华大学Mary P. Watson等开发了一种应用制备酰胺的有机原料（有机胺、羧酸）用于制备酮的方法，该反应中通过三联吡啶-Ni催化剂和N-烷基吡啶盐，通过原位Mn金属还原方法，生成羧酸的氟化物或者2-吡啶基酯。该反应中对大量官能团有兼容性，作者对多达35种进行合成，并且产率都能达到60±16 %。作者成功的将本方法用于制药相关中间体相关的复杂酮合成。

本文要点：

（1）

反应优化。通过1~1.5倍量三苯基苯乙基吡啶的硼氟酸盐和1倍量羧酸转化成的酰氟作为反应物，在10 mol % NiCl₂(dme)和10 mol %三联吡啶配体作为催化剂体系，加入1.5倍量Mn，在60 ℃的NMP中反应，以82 %的反应产率合成了苯乙基取代的酮。对配体的筛选结果显示，当反应配体选择联吡啶或1,10-邻菲啰啉时，产率降低。当反应中的还原剂选择Zn金属，反应的产率仅为5 %。当氟取代羧酸上的氟被Spy或OPy取代，反应产率分别为4 %和11 %。

（2）

反应机理研究。羧酸转化为酰氟后，E_1/2≤-2.5 V，在和三联吡啶Ni作用中能得到酰基；同时三芳基取代吡啶烷基的硼氟酸盐的E_1/2＞-1.3 V，能够进行快速的单电子还原，生成对应的烷基自由基。作者认为本方法中的反应机理可能和其他种类的亲电偶联反应机理类似：酰氟分子通过氧化加成方法加成到Ni(0)催化剂上，生成Ni(II)-酰基中间体。随后吡啶盐被Mn还原后生成烷基自由基，氧化加成到Ni(II)-酰基上，生成Ni(III)-酰基烷基中间体。随后通过还原消除方法进行酰基和烷基的偶联反应，从Ni(III)上消除。此外，作者也不否认其可能经由Ni(II)还原反应生成Ni(I)-酰基中间体，再和吡啶盐进行反应。

参考文献

Jiang Wang, Megan Hoerrner, Mary P. Watson*, Daniel John Weix*

Nickel‐Catalyzed Synthesis of Dialkyl Ketones from the Coupling of N‐Alkyl Pyridinium Salts with Activated Carboxylic Acids, Angew. Chem. Int. Ed. 2020

DOI：10.1002/anie.202002271

https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202002271