纳米人-Nature Chemistry（新闻）：钴催化对药物分子的甲基化反应

Nature Chemistry（新闻）：钴催化对药物分子的甲基化反应

纳米技术纳米 2020-06-05

通过对目前重要的有机分子进行进一步的官能团化，能够有效的开发潜在有效的药物分子，目前阿斯利康生物制药企业Magnus J. Johansson、哥廷根大学Lutz Ackermann等报道了一种方法能够对大量的药物分子进行直接C-H键活化进行甲基化反应，该反应中通过Co基催化剂实现。斯特拉斯堡大学/阿尔萨斯大学Joanna Wencel-Delord对此研究的重要意义在Nature Chemistry上刊发了新闻报道和评述。

对药物分子的微小调变就能够产生巨大作用，同时在生物活性、毒性、溶解性上产生的影响是难以预料的。对这种过程中性质的调控通常是及其耗时的，并且需要大量步骤。因此，从药物分子出发直接进行调控有较大的意义，并受到了广大化学工作者和药学家的广泛关注。该过程能够最小化合成中的复杂程度，并且降低消耗。目前对复杂药物分子的直接修饰过程仍然有较大的难度和挑战。目前，Lutz Ackermann等在Nature Chemistry上报道了对药物分子等复杂分子的直接甲基化反应，能够对“神奇甲基化”效应的作用情况进行分析。

目前后期官能团化过程中通过C-H键活化进行反应的相关方法中通常需要底物上具有能够和过渡金属催化剂配位的Lewis碱位点，该过程通常经由在底物上安装导向基官能团，并在分子修饰后卸载导向官能团基团。Lutz Ackermann等通过对催化剂进行设计，避免了对导向官能团的使用，为相关研究的发展和药物分子的开发提供了广泛的发展空间。

本文要点：

（1）

该方法学中，作者首先通过高通量实验方法筛选了催化剂和甲基化试剂，通过对26种芳基底物（含有N杂环、酰胺、酮基、醛基、胺基、羟基），作者发现Co催化剂和trimethylboroxine配合物能够产生非常好的反应活性，对以上各种底物都实现了甲基修饰反应。作者对这种方法学的工作效果进行评价，结果显示了较好的官能团容忍性：当在合成过程种加入含有各种官能团的小分子后进行平行实验，结果显示了较好的官能团容忍性，显示了催化剂的抗中毒性较好。比如在反应体系中引入强配位活性的官能团，会在一定程度上降低反应性，但是通过调节反应温度和催化剂的担载量，会消除反应的缺陷。

随后作者对一系列生物活性分子和药物分子进行反应，特别吸引人注意的是，反应中在产物上引入甲基的位点是可控的，比如在紫杉醇（paclitaxel）分子修饰甲基的过程中，作者发现Co催化体系对分子中47种C-H键中特定的一种C-H键有选择性，并得到单一的甲基化产物。虽然在大量例子中需要较高的催化剂担载量，催化剂的价格仍然是可以接受的。该方法学为学术界和工业界之间建立了新的联系，通过这项研究，能够快速的进行药物分子衍生物构建。当然，从催化剂担载量来看，该反应远远未达到较理想的程度，因为有的反应中甚至需要超化学计量比的Co催化剂、2~4倍量的银盐、大过量的甲基化试剂。该结果仍然是一项药物领域、农药领域中的重要突破。