多肽大环天然产物分子在医药中是一类重要的药物分子,北海道大学Toshiyuki Wakimoto、东京大学Ikuro Abe等对不寻常的肽环化酶(peptide cyclase enzyme)的催化活性在合成复杂的可能具有新颖生物活性的多肽分子合成工作,加拿大麦吉尔大学Christopher J. Thibodeaux等对本工作在Nature Catalysis上进行总结和评述。
Vancomycin和cyclosporin等天然大环多肽分子由于其有效的生物活性,在大量医药领域中受到广泛关注。通常在大环多肽分子中构象变化的多样性受到限制,同时对目标分子提供了非常高的结合作用,并改善了蛋白质水解过程中的稳定性。通过这些作用,大环多肽分子在新颖制药领域中得到广泛关注和发展。虽然具有较大的优势和意义,在合成化学领域中,多肽分子的合成仍然有非常大的困难,并且目前研究者尝试通过大环多肽生物合成酶进行合成,这种酶通常在合成过程中起到控制立体位阻结构和反应区域选择性的作用,并且通过发酵方法能非常方便的进行放大合成。最近,等在Nature Catalysis上发表了通过新颖的多肽环化酶进行大环酶合成surugamides的工作,具体的通过链霉菌sp. JAMM992合成的非核糖体多肽分子(NRP)。
作者对这种多肽环化合成酶的催化反应机理和合成酶的结构进行详细表征,并展现了其在合成大环多肽分子合成中的作用。结果显示,本工作揭示了酶在氨基酸的端基识别和立体控制中的作用,扩展了这种环化多肽酶的催化反应底物范围。令人激动的发现在于,这种合成能够在体内进行原位合成,为其应用于代谢过程、生物学合成等提供了经验和范例。
参考文献
1. Mohamed A. Attia & Christopher J. Thibodeaux*
Cycling back to biocatalysis, Nature Catalysis 2020
DOI:10.1038/s41929-020-0469-2
https://www.nature.com/articles/s41929-020-0469-2
2. Kenichi Matsuda, Rui Zhai, Takahiro Mori, Masakazu Kobayashi, Ayae Sano, Ikuro Abe* & Toshiyuki Wakimoto*
Heterochiral coupling in non-ribosomal peptide macrolactamization, Nature Catalysis 2020
DOI:10.1038/s41929-020-0456-7
https://www.nature.com/articles/s41929-020-0456-7