与非共价药物相比，小分子共价药物在治疗挑战性疾病方面具有理想的治疗性能。但是，由于蛋白质无法共价结合靶标，因此共价蛋白质药物的潜力尚未得到开发。有鉴于此，美国加州大学旧金山分校的王磊、南方医科大学的徐洋和中国科学院理化技术研究所的王谦等研究人员，开发出一个新型共价蛋白药物平台。

本文要点

1）研究人员报告了一种名为PERx的方法来产生共价蛋白药物。通过遗传密码扩展，潜在的生物反应性氨基酸氟硫酸盐-L-酪氨酸（FSY）被整合到人类程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）。

2）只有当PD-1与PD-L1相互作用时，FSY才会选择性地与PD-L1的近端组氨酸反应，从而在体外和体内都能使PD-1与PD-L1不可逆地结合。

3）当在免疫人源化小鼠体内给药时，与非共价野生型PD-1相比，共价PD-1（FSY）表现出显著更强的抗肿瘤作用，达到了等效于或优于抗PD-L1抗体的治疗功效。

PERx能够提供一种通用平台技术，可用于将各种相互作用的蛋白质转化为共价结合物，从而实现针对生物学研究的特定共价蛋白质靶向，以及常规非共价蛋白质药物无法达到的治疗能力。

参考文献：

Qingke Li, et al. Developing Covalent Protein Drugs via Proximity-Enabled Reactive Therapeutics. Cell, 2020.

DOI：10.1016/j.cell.2020.05.028

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30623-1