具有桥或者稠合双环支架的中型环在大量生物活性分子中是核心结构。在多种合成方法中，通常分子间高阶环加成（higher-order cycloaddition）为从简单组分出发构建复杂结构提供了非常有效的方法。但是，这种反应过程中同时具有竞争性反应，并且副反应较多，对位点的立体选择性较低。有鉴于此，新加坡国立大学赵宇、重庆大学蓝宇、云南大学邵志会等报道了一种方法，通过催化剂控制发散合成，以高产率、高对映选择性实现了三种结构的中环双环产物的合成，具体上通过Pd催化对萘醌与γ-亚甲基-δ-戊内酯进行加成反应。反应机理研究结果和DFT研究结果显示，该发散性反应通过非对映体中间物种实现。由于反应能够通过O-或者C-烯丙基化反应形成[5.5.0]或[4.4.0]双环分子，但是由于其他结构对映体分子的独特构象能通过不常见的烯烃异构反应，合成含有桥头烯烃的双环[4.4.1]分子。
反应搭建。通过亚甲基-δ-戊内酯（2a）和环庚三烯酮（1a）作为反应物，通过Pd2(dba)3·CHCl3/亚磷酸三异丙酯作为催化体系，未优化的反应中会发生[6+4]环加成、[8+4]环加成多种过程，并生成三种对映性纯度较高的产物（＞20:1 d.r.），但是三种产物中的未见较好的选择性（5:3:2）。
反应优化。为了对产物的选择性进行优化，作者在反应中分别加入不同结构的配体，实现了分别合成三种产物：通过DBFphos（L2）在-20 ℃中得到88 %的3a；通过加入dppf（L3）在温和温度中得到81 %的4a；通过大位阻配体（L4），实现了以65 %的产率合成5a。
作者介绍：
赵宇，2002年毕业于北京大学化学系，2008年在波士顿学院完成博士学位，2011年于麻省理工完成博士后深造。现为新加坡国立大学化学系副教授。课题组长期致力于金属和有机小分子催化的不对称合成研究，尤其完成了通过借氢策略实现的高经济性不对称合成以及新颖手性杂环的制备。
蓝宇，重庆大学化学化工学院教授，博士生导师，国家自然科学基金优秀青年基金获得者，现任理论与计算化学重庆市重点实验室主任。
蓝宇教授在理论计算有机化学、金属有机化学等领域从事多年研究工作。提出了基于构建共价键和转化合成单元的机理分析方法，并应用于大量过渡金属催化和小分子催化偶联反应机理研究中，提出了一条全面系统的有机化学反应机理研究新模式。研究领域包括：1.自由基偶联反应相关机制；2.电环化反应机理与选择性；3.过渡金属促进烃类官能团化反应机理；4.小分子催化反应立体化学。
邵志会，云南大学教授，2004年获得兰州大学博士学位，2004-2006年在加拿大蒙特利尔大学做博士后，2006-2007年在香港理工大学做博士后，2007年起在入职云南大学自然资源药物化学教育部重点实验室/化学科学与工程学院。研究领域：不对称催化合成方法学、手性药物与天然产物合成。
参考文献
Li-Cheng Yang, Ya-Nong Wang, Ruoyang Liu, Yixin Luo, Xiao Qian Ng, Binmiao Yang, Zi-Qiang Rong, Yu Lan*, Zhihui Shao* & Yu Zhao*
Stereoselective access to [5.5.0] and [4.4.1] bicyclic compounds through Pd-catalysed divergent higher-order cycloadditions., Nature Chemistry 2020
DOI：10.1038/s41557-020-0503-7
https://www.nature.com/articles/s41557-020-0503-7
