理想的癌症纳米药物应能精确地将治疗药物递送至肿瘤细胞内的细胞内靶点。然而，由于多种生物屏障的存在，严重阻碍了其给药效率，导致治疗效果不尽如人意。有鉴于此，北京大学汪贻广等人报道了pH/组织蛋白酶B分级响应纳米结合物(HRNs)，通过顺序响应实体瘤细胞外和细胞内的刺激来程序化递送多烯紫杉醇(DTX)来克服这些障碍。

本文要点：

1）HRNs在血液循环中具有稳定的纳米结构(≈40 nm)，有利于肿瘤的高效聚集，而肿瘤细胞外的酸性导致HRNs迅速解离为聚合物偶合物(≈5 nm)，有利于肿瘤的深入渗透和细胞内化。

2）结合物进入溶酶体后，被组织蛋白酶B切割，释放出具有生物活性的DTX到细胞质中，抑制细胞增殖。除直接抑制作用外，HRNs还可通过对肿瘤细胞的免疫原性调节、树突状细胞(DC)的激活和细胞毒性T细胞反应的产生来触发体内的抗肿瘤免疫反应。

3）通过联合应用α-PD-1(程序性细胞死亡1)治疗，在B16表达的卵白蛋白(B16OVA)的肿瘤模型中取得了协同的抗肿瘤效果。

综上所述，这一策略显示出高效率的精准细胞内给药，并为癌症化学免疫治疗提供了一个潜在的临床候选方案。

Hongliang Du, et al. pH/Cathepsin B Hierarchical‐Responsive Nanoconjugates for Enhanced Tumor Penetration and Chemo‐Immunotherapy. Adv. Funct. Mater., 2020.

DOI: 10.1002/adfm.202003757

https://doi.org/10.1002/adfm.202003757