佐治亚大学David Crich等报道了镁烷基酰胺和2-甲基-2-四氢吡喃基烷基过氧化物（MTHP）在0 ℃的THF中合成N,N,O-修饰羟胺，该方法产率较高，并能够用于药物化学领域合成中。通过该方法，作者实现了合成大量二级烷胺、芳基胺，并且反应兼容大量市售一级醇、二级胺。

本文要点：

（1）

反应优化。将3-苯基丙基四氢吡喃基（THP）单过氧缩醛（5）、苯基甲基胺作为反应物，结果显示当加入EtMgBr作为添加剂，在THF溶剂中和0 ℃中反应，以95 %的产率得到羟胺产物分子。

（2）

反应机理。首先二级有机胺通过脱氢反应和格氏试剂反应得到氨基镁（magnesium amide）A分子，并紧接着铜过氧化物分子B反应，该过程通过双氧/N/Mg四元原子环状过渡态C生成羟胺产物和烷氧化物溴化镁（E）。作者认为该反应通过活性过氧化物键的放热异构过程驱动，其中过氧化物切断能量在36~39 kcal mol^-1，该能量低于羟胺中的N-O键能量（55~65 kcal mol^-1），此外由于胺基镁转化位烷氧镁化合物放热反应同样贡献了总反应的放热作用。

参考文献

Jarvis Hill, Asiri A. Hettikankanamalage, and David Crich*

Diversity-Oriented Synthesis of N,N,O-Trisubstituted Hydroxylamines from Alcohols and Amines by N-O Bond Formation, J. Am. Chem. Soc. 2020

DOI: 10.1021/jacs.0c05991

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c05991