改善T细胞衰竭和增强效应子功能是增进免疫疗法的有望策略。有鉴于此,清华大学的廖学斌和中山大学的魏来等研究人员,发现造血祖细胞激酶1 (HPK1)介导T细胞功能障碍,并且是T细胞免疫疗法的药物靶标。
本文要点
1)研究人员发现,HPK1-NFκB-Blimp1信号轴介导T细胞功能障碍。MAP4K1的高表达(编码HPK1)与T细胞衰竭的增加和某些癌症类型患者的较差生存有关。
2)在MAP4K1敲除小鼠中,肿瘤的生长比野生型小鼠慢,并且浸润性T细胞的衰竭程度降低,活性和增殖性更高。
3)进一步研究表明,遗传敲除、药理学抑制或蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)介导的HPK1降解在血液和实体瘤的各种临床前小鼠模型中提高了CAR-T细胞免疫疗法的功效。这些策略比在CAR-T细胞中遗传敲除PD-1更有效。
因此,该研究证明了HPK1是T细胞功能障碍的介导因子,并且是改善免疫治疗反应的潜在药物靶标。
参考文献:
Jingwen Si, et al. Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies. Cancer Cell, 2020.
DOI:10.1016/j.ccell.2020.08.001
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30375-5