与通过可逆地结合蛋白质来调节生物学功能的常规对应物相比，与它们的靶蛋白质形成共价键的候选药物尚未得到充分研究，部分原因是担心脱靶反应性。但是，与脱靶反应性相关的毒性可以通过使用仅在结合特定蛋白质时才朝共价键形成激活的潜在亲电试剂来最小化。于此，美国斯克里普斯研究所Jeffery W. Kelly和K. Barry Sharpless等人研究了磺酰胺基亚氨基氟化物，这是一类经历硫（VI）氟化物交换化学的弱亲电子试剂。

本文要点：

1）研究表明，磺酰胺基亚氨基氟化物与蛋白质的平衡结合可以允许特定氨基酸侧链的亲核攻击，从而导致共轭物形成。

2）研究人员将小分子与人细胞裂解物一起孵育，每个小分子带有一个磺酰胺基亚氨基氟化物亲电试剂，并通过亲和色谱-质谱法鉴定了形成的蛋白质结合物。这种反向药物发现方法鉴定了一种化合物，该化合物与活细胞中重要的抗癌靶标聚（ADP-核糖）聚合酶1共价结合并不可逆地抑制其活性。

参考文献：

Brighty, G.J., et al. Using sulfuramidimidoyl fluorides that undergo sulfur(VI) fluoride exchange for inverse drug discovery. Nat. Chem. (2020).

https://doi.org/10.1038/s41557-020-0530-4