MAPK/ERK激酶MEK是常见的癌症驱动因子KRAS和BRAF的共同效应物，长期以来人们一直将其作为肿瘤学中的药物靶标，最近也在免疫治疗和衰老得以应用。但是，由于靶标毒性和耐药性，许多MEK抑制剂（MEKi）受到限制。因此，对生理复合物中MEK的结构和功能的分子理解可以为设计更安全，更有效的疗法提供模板。有鉴于此，美国Tisch癌症研究所的Arvin C. Dar等研究人员，解析了曲美替尼在KSR/MEK上作用的结构基础。
本文要点
1）研究人员报道了与各种MEKi（包括各种临床药物曲美替尼在内）一起结合到支架KSR（RAS的激酶抑制剂）的MEK晶体结构。
2）该结构揭示了一种意外的结合方式，其中曲美替尼直接在MEK界面上与KSR结合。通过复合，KSR重塑了原型MEKi变构囊，从而影响结合和动力学，包括药物停留时间。
3）曲美替尼能够结合KSR-MEK，但通过一种进化保守的机制来破坏了相关的RAF-MEK复合物。基于这些见解，研究人员创造了trametiglue，其通过增强的界面结合来限制对MEKi的适应性抵抗力。
该研究结果揭示了MEK亚复合物中界面口袋的可塑性，对靶向RAS途径的下一代药物设计有意义。
参考文献：
Zaigham M. Khan, et al. Structural basis for the action of the drug trametinib at KSR-bound MEK. Nature, 2020.
DOI：10.1038/s41586-020-2760-4
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2760-4
