天然产物可作为临床上大多数抗生素开发的基础。这些分子产生的进化过程伴随着耐药机制的进化，从而缩短了任何给定类别抗生素的临床寿命。维吉尼亚霉素乙酰转移酶（Vat）是抗性蛋白可抵抗链霉菌素，链霉菌素是抑制革兰氏阳性菌核糖体的有效抗生素。受到A组链霉菌素被选择性修饰化产生的23元大环骨架复合物的困扰，尚未研发出可以克服Vat酶抗性的类似物。有鉴于此，美国加州大学的Ian B. Seiple等研究人员，发现靶向A型链霉菌素的抗生素可以克服Vat的耐药性。
本文要点
1）研究人员对具有广泛结构变异A组链霉菌素抗生素的设计、合成和抗菌效价进行了评估。
2）研究人员使用冷冻电镜和基于力场的细化，解析了八个类似物与细菌核糖体结合的高分辨率结构，揭示了延伸到肽酰tRNA结合位点并占据新生肽出核通道的结合相互作用。
3）其中一种类似物对几种耐链霉菌素的金黄色葡萄球菌抗性菌株具有优异的杀伤，在体外降低乙酰化水平，并且在小鼠感染模型中显著降低菌载量。
本文的研究结果表明，合理设计与模块化化学合成相结合可以使受耐药机制限制的抗生素重新恢复杀伤力。
参考文献：
Qi Li, et al. Synthetic group A streptogramin antibiotics that overcome Vat resistance. Nature, 2020.
DOI：10.1038/s41586-020-2761-3
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2761-3
