DNA烷化剂通常通过与DNA共价结合形成链间或链内交联来杀死肿瘤细胞。然而,就顺铂而言,只有很少的DNA加合物(<1%)是毒性很强的、不可修复的链间交联。此外,顺铂可被高水平的细胞内硫醇如谷胱甘肽(GSH)迅速解毒。自其作用机制被发现以来,人们一直在寻找直接有效地清除细胞内GSH和增加链间交联以提高药效和克服耐药性的方法,但至今未见突破性进展。在此,中科院化学研究所肖海华、Yingjie Yu,国家纳米科学中心梁兴杰,北京理工大学武钦佩等人假设顺铂的抗癌效率可以通过碘硫醇点击化学介导的GSH耗竭和通过近红外光触发的温和热疗来增加DNA链间交联来增强。
本文要点:
1)通过制备具有铂(IV)(Pt(IV))前药和悬垂碘原子(碘化物)的两亲性聚合物来实现这一目标。将该聚合物进一步用于包裹IR780,组装成Pt-I-IR780纳米粒子。
2)近红外线照射诱导肿瘤部位亚高温(43°C)有三种作用:(a)加速GSH介导的聚合物主链中Pt(IV)还原为Pt(II);(b)促进GSH与碘化物之间的碘硫醇取代点击反应,从而减弱GSH介导的顺铂的解毒作用;(c)增加了高毒性和不可修复的Pt-DNA链间交联比例。
综上所述,通过近红外辐射诱导的温和热疗可以增强对癌细胞的杀伤作用,减轻肿瘤负担,从而实现高效化疗。
Jimei Zhang, et al. Near-Infrared Light Irradiation Induced Mild Hyperthermia Enhances Glutathione Depletion and DNA Interstrand Cross-Link Formation for Efficient Chemotherapy. ACS Nano, 2020.
DOI: 10.1021/acsnano.0c03781
https://doi.org/10.1021/acsnano.0c03781