铁死亡抗肿瘤治疗受到多种细胞内抗氧化剂的影响，特别是谷胱甘肽和硫氧还蛋白。两者都是谷胱甘肽过氧化物4(Gpx4)的辅因子，通过催化脂质过氧化物的还原来对抗氧化应激。据推测在低氧条件下，特制聚合物胶束可以通过减少谷胱甘肽和硫氧还蛋白来增强铁死亡抗肿瘤效果。在此，天津大学 Yanjun Zhao、Zheng Wang等人构建了缺氧反应性胶束，以选择性增强实体瘤中细胞铁死亡。

本文要点：

1）该聚合物含有亲水性聚乙二醇(PEG)，通过偶氮苯连接剂与硝基咪唑共轭多肽相连。这种定制的聚合物可以自组装成纳米胶束，包封共价GPX4抑制剂RAS选择性致死小分子3RAS选择性致死小分子3。

2）在缺氧条件下，偶氮苯部分使PEG脱落并增强了4T1细胞中的胶束摄取。同样，过量表达的硝基还原酶以还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)为辅因子还原硝基咪唑基团，导致NADPH的瞬间耗尽。这会破坏谷胱甘肽和硫氧还蛋白氧化还原循环，导致细胞内谷胱甘肽和硫氧还蛋白减少。

3）在4T1肿瘤异种移植小鼠模型中，进一步证实了铁死亡胶束对NADPH、谷胱甘肽和硫氧还蛋白的选择性抑制作用。

这项工作强调了缺氧反应聚合物在增强铁死亡诱导剂对实体瘤的效力方面的作用，而不会对健康的器官产生额外的副作用。

Xuliang Guo, et al. Electron-Accepting Micelles Deplete Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate and Impair Two Antioxidant Cascades for Ferroptosis-Induced Tumor Eradication, ACS Nano, 2020.

DOI: 10.1021/acsnano.0c00764

https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00764