三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，具有明显的分子异质性。目前，尚无有效的药物治疗靶标和先进的人类疾病临床前模型。在此，法国艾克斯-马赛大学Flavio Maina、Fabienne Lamballe等人基于野生型MET受体表达的微妙增加引起的乳腺肿瘤，设计了一种独特的小鼠模型（MMTV-R26^Met小鼠）。

本文要点：

1）MMTV-R26^Met小鼠会自发发展为TNBC专属肿瘤，重现患者对治疗的原发性耐药。

2）MMTV-R26^Met肿瘤的蛋白质组学分析和机器学习方法表明，该模型忠实地再现了人类TNBC的瘤间异质性。进一步的信号网络分析突出了潜在的药物靶点，其中WEE1和BCL-XL的共同靶向协同作用可杀死TNBC细胞并有效诱导肿瘤消退。

3）从机理上讲，BCL-XL抑制加剧了TNBC细胞对WEE1功能的依赖性，导致组蛋白H3和磷酸化S₃₃RPA32上调，RRM2下调，细胞周期紊乱，有丝分裂突变和细胞凋亡。

综上所述，这项研究介绍了一种独特而强大的小鼠模型，用于研究TNBC的形成和进化，其具有异质性并能确定有效的治疗靶点。

Fabienne Lamballe, et al. Modeling Heterogeneity of Triple‐Negative Breast Cancer Uncovers a Novel Combinatorial Treatment Overcoming Primary Drug Resistance. Adv. Sci., 2020.

DOI: 10.1002/advs.202003049

https://doi.org/10.1002/advs.202003049