大量浸润性T细胞的产生和强干扰素-γ（IFNγ）信号反映了广泛的肿瘤炎症，这改善了黑素瘤患者对检查点免疫治疗的反应。但是，许多肿瘤通过激活免疫抑制途径而逃逸。已知的逃逸机制是吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1）通过犬尿氨酸途径产生色氨酸代谢物。然而，与单独PD1途径阻滞相比，在黑色素瘤患者中使用IDO1抑制结合PD1阻滞的临床试验并未改善治疗效果，这表明对IDO1的作用及其随后的降解以及色氨酸在mRNA翻译和癌症进展中的作用亟待阐明。有鉴于此，荷兰癌症研究所的Reuven Agami和以色列魏茨曼科学研究所的Yardena Samuels等研究人员，研究表明在黑色素瘤中抗肿瘤免疫诱导了异常肽的产生。
本文要点
1）研究人员在黑素瘤细胞中利用核糖体分析探究了长时间IFNγ处理对mRNA翻译的影响。
2）研究人员观察到核糖体在色氨酸密码子下游积累以及如预期所想的在色氨酸密码子处停滞。这表明核糖体在不存在色氨酸的情况下绕过了色氨酸密码子。
3）对这些与色氨酸相关核糖体堆积物（研究人员将其称为“ W凸点”）的详细检查表明，它们的特征在于核糖体移码事件。与之一致的是，报告基因检测与蛋白质组学和免疫肽组学分析相结合，证明了核糖体移码的发生以及IFNγ处理后细胞表面异常反式构架肽的产生和呈递。用异常肽来刺激健康供体的原始T细胞会引发异常肽特异性T细胞的产生。
本文结果表明，IFNγ诱导的IDO1介导的色氨酸耗竭通过促进肽段组学多样化而在黑素瘤细胞的免疫识别中发挥作用。
参考文献：
Osnat Bartok, et al. Anti-tumour immunity induces aberrant peptide presentation in melanoma. Nature, 2020.
DOI：10.1038/s41586-020-03054-1
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03054-1
