对索拉非尼的耐药性严重阻碍了其对肝细胞癌（HCC）的有效性。癌症干性与索拉非尼的耐药性密切相关。逆转癌症干性的方法仍然是研究中最大的关注之一，缺乏此类方法阻碍了目前的HCC治疗。据报道，泛素特异性蛋白酶22（USP22）在HCC干性和多药耐药性（MDR）中起着关键作用。在此，浙江大学徐骁、Jiajia Xiang等人利用半乳糖修饰的脂质多聚体（Gal-SLP）开发了一种靶向HCC的自激活级联反应纳米平台，可共同递送索拉非尼和USP22 shRNA（shUSP22）用于协同HCC治疗。

本文要点：

1）包裹在Gal-SLPs中的索拉非尼诱导活性氧（ROS）级联反应并触发shUSP22快速释放。因此，Gal-SLPs极大地抑制了USP22的表达。

2）USP22的下调抑制多药耐药相关蛋白1（MRP1），诱导细胞内索拉非尼积累，并阻碍HCC细胞的糖酵解。结果，Gal-SLPs有效抑制了HCC细胞的存活、增殖和集落形成。

3）建立了对索拉非尼不敏感的患者源异种移植（PDX）模型，并将其用于评估Gal-SLPs的体内抗肿瘤作用。 Gal-SLPs具有强大的抗肿瘤功效和生物安全性。因此，Gal-SLPs有望在HCC的临床治疗中发挥巨大的潜力。

Shengjun Xu, et al. Self‐Activated Cascade‐Responsive Sorafenib and USP22 shRNA Co‐Delivery System for Synergetic Hepatocellular Carcinoma Therapy, Adv. Sci., 2021.

DOI: 10.1002/advs.202003042

https://doi.org/10.1002/advs.202003042